將2018年稱(chēng)之為RNA療法之年一點(diǎn)也不為過(guò)。今年8月，來(lái)自Alnylam公司的RNAi藥物Onpattro獲得美國FDA批準，成為RNAi現象被發(fā)現整整20年以來(lái)獲準上市的首款RNAi藥物，具有里程碑式的意義。而在本月7日，Moderna Therapeutics公司IPO募集6.043億美元，創(chuàng )造了有史以來(lái)規模的生物技術(shù)IPO。

      近日，國外生物技術(shù)網(wǎng)站GEN發(fā)布了2018年RNA生物制藥公司TOP10榜單，上述兩家公司首次上榜。近年來(lái)，RNA藥物研發(fā)呈蓬勃發(fā)展勢頭，根據Grand View Research發(fā)布的報告，2018-2025年，全球反義RNA和RNAi治療藥物市場(chǎng)規模預計將以8.6%的復合年增長(cháng)率（CAGR）增長(cháng)，預計在2025年將達到18.1億美元。

      GEN今年的榜單中，包括了5家上市公司和5家私營(yíng)公司，其中：上市公司按照2017年收入排名，包括來(lái)自產(chǎn)品或服務(wù)銷(xiāo)售額以及合作及研發(fā)活動(dòng)的收入；私營(yíng)公司根據所募集的總資本進(jìn)行排名。同時(shí)，GEN還對每家RNA公司的近期活動(dòng)進(jìn)行了回顧。2018年TOP10榜單詳情以下：

      TOP5上市公司：

      5、Arrowhead Pharmaceuticals

      收入：3140.8萬(wàn)美元（截止2017年9月30日財政年度）；1614.2萬(wàn)美元（2018財政年度）

      今年10月初，Arrowhead與強生旗下楊森制藥達成合作，開(kāi)發(fā)治療乙型肝炎病毒（HBV）的RNAi候選藥物，該筆合作協(xié)議總金額超過(guò)37億美元，幾乎是2018年TOP10 RNA公司合作規模的一半，令人驚訝。該協(xié)議為楊森提供了Arrowhead公司ARO-HBV項目的全球獨家許可權，旨在開(kāi)發(fā)第三代皮下注射RNAi候選藥物，為慢性HBV患者提供潛在的治療方法。11月9日，Arrowhead宣布ARO-HBV的I/II期積極結果，稱(chēng)該藥有效地減少了所有可衡量的病毒產(chǎn)物，包括HBsAg。此外，還公布了ARO-AAT的I期積極結果，該藥是第二代RNAi療法，治療一種與α-1胰蛋白酶（AAT）缺乏相關(guān)的罕見(jiàn)遺傳性肝病。

      4、Akcea Therapeutics

      收入：5520.9萬(wàn)美元（2017年）；5467萬(wàn)美元（2018Q1-Q3）

      今年前3個(gè)季度，Akcea公司收入與去年全年收入持平，這要歸功于該公司與PTC Therapeutics之間合作獲得的一筆1200萬(wàn)美元許可收入，以及超過(guò)2倍的研發(fā)收入。研發(fā)收入來(lái)自于A(yíng)kcea與諾華在去年發(fā)起的合作，合作中，Akcea獲得來(lái)自諾華7500萬(wàn)美元的研發(fā)攤銷(xiāo)，此外諾華還以3300萬(wàn)美元的溢價(jià)買(mǎi)進(jìn)了Akcea母公司Ionis的股票。今年7月，Ionis和Akcea的RNA靶向療法Tegsedi（inotersen）獲得歐盟批準，用于成人患者治療由遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性（hATTR）引起的多發(fā)性神經(jīng)病變。今年10月，Tegsedi也獲得了美國FDA批準。

      3、Alnylam Pharmaceuticals

      收入：8991.2萬(wàn)美元（2017）；5387.5萬(wàn)美元（2018Q1-Q3）

      今年8月10日和8月30日，Alnylam公司RNAi藥物Onpattro（patisiran）分別獲得美國和歐盟批準，用于成人患者治療hATTR引起的多發(fā)性神經(jīng)病變。此次批準具有里程碑的意義，因為Onpattro是RNAi現象被發(fā)現整整20年以來(lái)獲準上市的首款RNAi藥物。該藥通過(guò)靜脈輸注給藥，旨在靶向甲狀腺素運載蛋白（TTR）的信使RNA（mRNA）以阻斷TTR蛋白的生成，這將有助于減少沉積并促進(jìn)TTR淀粉樣蛋白在外周組織中的清除，并恢復這些組織的功能。

      目前，Onpattro已經(jīng)開(kāi)始產(chǎn)生收入，在第三季度的銷(xiāo)售額為50萬(wàn)美元，僅占該公司今年前9個(gè)月收入的很小一部分。Alnylam公司今年的收入幾乎全部來(lái)自于合作。12月6日，Alnylam宣布2019年的研發(fā)計劃，其中包括繼續推進(jìn)Onpattro的全球推廣，及啟動(dòng)ATTR淀粉樣變性候選藥物vutrisiran的一項III期臨床試驗。

      2、Moderna

      收入：2.05825億美元（2017年）；1.13921億美元（2018年Q1-Q3）

      12月7日，Moderna公司在納斯達克全球精選市場(chǎng)（NASDAQ Global Select Market）上市，創(chuàng )造了有史以來(lái)的生物技術(shù)IPO。盡管當天Moderna股價(jià)從IPO價(jià)格下跌4.4美元收于18.6美元，但該公司仍通過(guò)出售2630萬(wàn)股本籌集了6.043億美元，該公司表示這些資金將用于資助其mRNA技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)，并進(jìn)一步開(kāi)發(fā)其管線(xiàn)中的21個(gè)候選藥物、以及藥物發(fā)現和制造能力。Moderna公司的mRNA療法因編碼區不同而不同，能夠使人體自我產(chǎn)生藥物。該公司將mRNA稱(chēng)為“生命軟件”，細胞利用mRNA將DNA轉化成身體運行所需要的蛋白質(zhì)。Moderna認為，他們可以利用mRNA促使身體生產(chǎn)自己的治療性蛋白質(zhì)，本質(zhì)上說(shuō)就是在病人體內植入了一個(gè)制藥廠(chǎng)，而且可以在單個(gè)mRNA藥物中結合編碼不同蛋白的不同mRNA序列。

      1、Ionis Pharmaceuticals

      收入：5.07666億美元（2017年）；4.07559億美元（2018Q1-Q3）

      Ionis超過(guò)一半的收入（55%）來(lái)自于研發(fā)，其余來(lái)自商業(yè)活動(dòng)——包括來(lái)自脊髓性肌萎縮癥（SMA）治療藥物Spinraza（nusinersen）將近3倍的特許權使用費（至1.68億美元），該藥與百健（Biogen）合作開(kāi)發(fā)。12月6日，百健根據一項I期研究的積極數據行使了開(kāi)發(fā)BIIB067治療一種ALS亞型的選擇權，Ionis由此獲得了3500萬(wàn)美元的預付款，并有機會(huì )獲得里程碑加上特許權使用費共計5500萬(wàn)美元。今年8月，Ionis及其子公司Akcea收到了FDA關(guān)于其家族性乳糜微粒血癥綜合征候選藥物Waylivra（volanesorsen）的完整回應函，這讓其遭遇了挫折。Waylivra仍然有望在歐洲獲得批準，Akcea公司報告稱(chēng)正在繼續與FDA關(guān)于該藥的監管途徑進(jìn)行談判。

      TOP5私營(yíng)公司：

      5、Gotham Therapeutics

      募資總額：5400萬(wàn)美元

      Gotham是最新入選該份榜單的RNA公司，其在10月10日宣布獲得5400萬(wàn)美元A輪投資，本輪投資由創(chuàng )始投資者Versant Ventures，Forbion和S.R. One共同領(lǐng)投，并吸引了2大知名投資者——新基和Alexandria Venture Investments的參與投資。Gotham的技術(shù)平臺是表觀(guān)轉錄組學(xué)（epitranomics），即調控RNA的化學(xué)修飾，該公司主要關(guān)注一種名為m6A(6-甲基腺苷)的常見(jiàn)mRNA修飾，這種修飾在RNA代謝中起到關(guān)鍵作用，并與多種疾病相關(guān)。Gotham的成立基于其聯(lián)合創(chuàng )始人Samie Jaffrey博士的開(kāi)創(chuàng )性發(fā)現，他是RNA代謝領(lǐng)域表觀(guān)轉錄組學(xué)的先鋒，其工作揭示了轉錄后mRNA修飾在健康和疾病中的作用。憑借種子輪資金，Gotham已構建了一個(gè)平臺，評估RNA修飾蛋白對疾病生物學(xué)的影響，并針對優(yōu)先靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)小分子。本輪所募集的資金將使Gotham能夠建立臨床概念性驗證，并廣泛投資一系列臨床前候選藥物，這些藥物有潛力成為難治性疾病的候選療法。

      4、Quark Pharmaceuticals

      募集資金總額：6140萬(wàn)美元

      Quark公司自2010年完成現有投資者（即日本SBI控股集團）1000萬(wàn)美元的私人融資以來(lái)，一直沒(méi)有宣布新一輪的融資。該公司一直忙于開(kāi)發(fā)新的siRNA療法。今年美國腎 臟學(xué)會(huì )（ASN）2018腎 臟周會(huì )議上，Quark公布了II期臨床研究（NCT02610283）的一年期死亡隨訪(fǎng)數據，該研究評估了p53基因靶向siRNA藥物teprasiran（前稱(chēng)QPI-1002）治療心臟手術(shù)后急性腎損傷高危患者的療效和安全性。Quark公司管線(xiàn)中還有一種靶向Caspase 2基因的siRNA候選藥物QPI-1007，目前正開(kāi)發(fā)用于肺動(dòng)脈性缺血性視神經(jīng)病變（NAION）的治療。據Crunchbase統計，Quark公司已募集的總資本為6140萬(wàn)美元，但Quark公司在榜單發(fā)布最后期限尚未對GEN尋求核實(shí)這一數字的詢(xún)問(wèn)作出回應。

      3、Gradalis

      募集資金總額：8900萬(wàn)美元

      今年，Gradalis已走上擴張之路，完成了5500萬(wàn)美元的C輪融資，并升級了位于美國德克薩斯州卡羅爾頓的cGMP生產(chǎn)設施，以支持其免疫治療平臺Vigil聯(lián)合化療藥物伊立替康和替莫唑胺治療尤因氏肉瘤（Ewing’s sarcoma）的一項III期注冊試驗（NCT03495921）。尤因氏肉瘤是Vigil平臺正在開(kāi)發(fā)的幾種晚期癌癥適應癥之一，該平臺也正在幾項聯(lián)合研究中與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用治療晚期婦科及其他女性腫瘤。2013年，Gradalis在B輪融資獲得1000萬(wàn)美元，6年前在A(yíng)輪融資獲得1000萬(wàn)美元。

      2、CureVac

      募集資金總額：約4.5億歐元（約合5.11億美元）

      CureVac是在藥用mRNA的生產(chǎn)與優(yōu)化上有17年的豐富經(jīng)驗，其獨有技術(shù)背后的原理并不復雜：研究人員將mRNA作為信息的載體，指導人體產(chǎn)生蛋白，用于對抗一系列不同的疾病。利用這一技術(shù)，CureVac正在開(kāi)發(fā)多種抗癌療法。今年11月的癌癥免疫治療協(xié)會(huì )（SITC）年會(huì )上，CureVac公布了非常有希望的數據：1例接受其實(shí)體瘤候選藥物CV8102治療的患者觀(guān)察到了注射和非注射病變的完全消退，另有4例患者在I期臨床研究中實(shí)現了病情穩定（NCT03291002）。CV8102是一種TLF-/RIG-I激動(dòng)劑，該藥是CureVac公司4個(gè)臨床階段候選藥物之一。目前，CureVac已與比爾和梅林達蓋茨基金會(huì )、勃林格殷格翰、CRISPR Therapeutics、Arcturus Therapeutics、Acuitas、禮來(lái)達成了合作。去年10月，CureVac與禮來(lái)達成了總額高達17.95億美元的合作，開(kāi)發(fā)多至5種癌癥**。今年5月，CureVac宣布將擴大其在波士頓的金融和科學(xué)業(yè)務(wù)，同時(shí)保留其在德國圖賓根的全球總部和制造設施。

      1、BioNTech

      募集資金總額：超過(guò)10億美元

       2017年12月，BioNTech公司獲得2.7億美元A輪融資，該輪融資由Redmile集團領(lǐng)投，所得資金用于推進(jìn)其臨床免疫治療管線(xiàn)的開(kāi)發(fā)，排在首位的是基于mRNA的癌癥個(gè)體化**（IVAC）Mutanome和FixVAC癌癥**。2008年12月，BioNTech在種子輪獲得了1.8億美元融資。今年8月，BioNTech與輝瑞達成了戰略合作，開(kāi)發(fā)基于mRNA的流感**，此次合作從輝瑞獲得了1.2億美元的預付款、股權和近期研究經(jīng)費，同時(shí)還可能為BioNTech帶來(lái)總額3.05億美元的里程碑付款。除了輝瑞之外，BioNTech還與其他幾個(gè)生物制藥巨頭和生物技術(shù)公司達成了戰略合作，包括羅氏旗下基因泰克、禮來(lái)、賽諾菲、Genmab、拜耳動(dòng)物保健等。