2017 年，制藥巨頭諾華的 Kymriah 成為美國 FDA 批準上市的首個(gè) CAR-T 療法，該療法用于治療兒童和年輕成人（2~25 歲）的急性淋巴細胞白血病（ALL）；之后不久，FDA 又 宣布批準吉利德旗下凱特的 CAR-T 療法 Yescarta 上市，Yescarta 成為 FDA 批準的第二款 CAR-T 療法，主要用于治療復發(fā)或難治性?xún)和湍贻p成人 B 細胞急性淋巴細胞白血病的治療。
CAR-T，全稱(chēng)是 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法。這是一個(gè)出現了很多年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細胞療法。CAT-T 的治療過(guò)程，可以簡(jiǎn)單描述為，從患者體內提取免疫性 T 細胞，在實(shí)驗室中對它們進(jìn)行重新設計，然后再將它們回輸患者體內。這樣的療法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著(zhù)顯著(zhù)的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。
但不可否認，CAR-T 療法目前還存在著(zhù)諸多問(wèn)題，其中一個(gè)問(wèn)題就是強烈的**作用，包括細胞因子釋放綜合癥、神經(jīng)**、脫靶效應等毒副作用，臨床試驗中更是報道過(guò)多例死亡事件；CAR-T 療法面臨的另外一個(gè)問(wèn)題就是 CAR-T 療法目前僅適用于部分癌癥類(lèi)型中的部分患者，如何在更多患者人群中提供 CAR-T 治療響應率，一直是研究人員努力的方向。
降低CAR-T細胞療法的**
“盡管已經(jīng)證明 CAR-T 細胞療法在治療某些癌癥方面取得了成功，但嚴重的**限制了其廣泛應用。”梅奧診所血液學(xué)家，Saad Kenderian T 細胞工程實(shí)驗室的醫學(xué)博士 Rosalie Sterner 說(shuō)。
“與 CAR-T 細胞治療相關(guān)的毒副作用包括細胞因子釋放綜合癥，患者可能會(huì )出現發(fā)燒、惡心、頭痛、皮疹、心跳加速、低血壓、呼吸困難和神經(jīng)**。”
Sterner 表示，一些接受 CAR-T 細胞治療的患者在治療期間，往往需要住在 ICU。她還指出，已有不少與 CAR-T 細胞療法毒副作用有關(guān)的死亡案例報道。
為此，Sterner 和她的同事嘗試開(kāi)發(fā)一項減少與 CAR-T 細胞治療相關(guān)的嚴重**的治療策略。該策略涉及阻斷由 CAR-T 細胞產(chǎn)生的 GM-CSF 蛋白。
“當我們阻斷 GM-CSF 蛋白時(shí)，我們發(fā)現我們可以降低臨床前模型中的治療**，”Sterner 說(shuō)，“我們還能夠證明 CAR-T 細胞在 GM-CSF 蛋白被阻斷后效果更好。”
之后，研究人員又使用稱(chēng)為 CRISPR 的基因編輯技術(shù)，來(lái)制造不分泌 GM-CSF 蛋白的 CAR-T 細胞。研究人員表示，這些改良的 CART 細胞比普通的 CAR-T 細胞更有效。
根據這一發(fā)現，研究小組正在進(jìn)行 CAR-T 細胞治療期間 GM-CSF 阻斷抗體的 II 期臨床試驗。如果試驗結果與早期發(fā)現一致，則該療法可成為梅奧診所 CAR-T 細胞治療期間的標準治療。
提高CAR-T細胞治療響應率
“在 CAR-T 細胞治療中，醫生會(huì )移除并修改患者的 T 細胞以識別和對抗癌癥，”梅奧診所血液學(xué)家，Kenderian 博士實(shí)驗室的博士后研究員 Reona Sakemura 博士說(shuō)，“一旦修飾過(guò)的 T 細胞再次注入患者體內，他們會(huì )在那里尋找并最終殺死癌細胞。”
但是，CAR-T 細胞治療的響應率因疾病而異。例如，在 B 細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）中，已經(jīng)看到了 90％以上的響應率，而傳統化療的治療響應率僅為 10％至 30％。在其他血液癌癥中，例如淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病（CLL），用 CAR-T 細胞療法治療的響應率仍然很低。
為了提高 CAR-T 細胞治療這些癌癥的有效性，Sakemura 博士及其同事制定了一項策略，將 CAR-T 細胞療法與一種針對名為“AXL”蛋白質(zhì)的藥物結合起來(lái)。
這種蛋白質(zhì)存在于腫瘤和腫瘤環(huán)境中。研究人員證實(shí)，這種名為“TP-0903”的藥物不僅可以殺死癌細胞，還可以增強 CAR-T 細胞攻擊癌細胞的效力，并可能降低與 CAR-T 細胞治療相關(guān)的**。
雖然需要更多的研究和臨床試驗，但 Sakemura 博士說(shuō)：“我們相信這可能最終被用作增強 CAR-T 細胞療法功效的創(chuàng )新方法，并將其用于更多其它 B 細胞癌癥患者。”
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