CAR-T療法治療血液腫瘤的獨特優(yōu)勢使其再次成為ASH年會(huì )的熱點(diǎn)，而與其作用機理類(lèi)似的雙特異性抗體也不甘示弱。ASH年會(huì )上Regeneron和Amgen相繼公布其雙特異性抗體優(yōu)異的早期臨床數據，療效可媲美CAR-T療法，與此同時(shí)Bluebird、Celgene、Juno、Allogene和南京傳奇也公布了其CAR-T療法的早期臨床數據，孰強孰弱，筆者在文中簡(jiǎn)要比較了兩種療法。
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? CAR-T與BsAb
嵌合抗原受體T細胞療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T），與雙特異性抗體（Bispecific Antibody，BsAb）療法具有類(lèi)似的作用機制，兩者均可以使T細胞有效地靶向腫瘤相關(guān)抗原，增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。
CAR-T療法在體外對患者T細胞進(jìn)行基因改造，即將識別腫瘤相關(guān)抗原的單鏈抗體（scFv）、跨膜的共刺激結構域（如CD28或CD4-1BB）和T細胞的活化基序（如CD3ζ或FcεRIγ）結合為一體，通過(guò)基因轉導方法轉染T細胞形成CAR-T細胞，并在體外擴增后回輸到患者體內發(fā)揮作用。CAR-T細胞可通過(guò)表達單鏈抗體以增強結合腫瘤細胞的能力，從而增加對癌細胞的殺傷。
CAR-T療法（圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò )）
雙特異性抗體（Bispeific Antibody，BsAb）按結構區分主要有兩大類(lèi)：含Fc區的BsAb（IgG-like）與不含Fc區的BsAb（Non-IgG-like），其Fab區域的兩條單鏈抗體（scFv）可以分別與T細胞抗原（如CD3等）和腫瘤細胞抗原（如EpCAM等）結合，將T細胞與腫瘤細胞鏈接在一起，啟動(dòng)T細胞對腫瘤的精準殺傷。BsAb的制備方法有：化學(xué)偶聯(lián)法、雙雜交瘤融合法（Konb-in-hole等）和基因工程。
BsAb結構（左）及作用機理（右）（圖片來(lái)源于參考1）
? FDA批準的CAR-T療法和BsAb
2017年，FDA相繼批準兩款治療血液瘤的CAR-T療法：Kymriah和Yescarta；2014年，首款BsAb Blincyto獲得FDA批準，用于治療復發(fā)性/難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病；2017年，FDA又批準了Roche研發(fā)的治療A型血友病的BsAb Hemlibra，其分別靶向凝血因子IXa和X。
另外，2009年Trion制藥公司研發(fā)的Catumaxomab在歐盟獲得批準上市，是全球首款獲批的BsAb。Catumaxomab是一種抗CD3和上皮細胞粘附分子（EPCAM）的小鼠雙特異性抗體，用于治療EPCAM陽(yáng)性腫瘤的惡性腹水患者。
此外還有許多正處于臨床試驗階段的CAR-T療法和BsAb項目，CAR-T療法：LCAR-B38M、bb2121、CART-BCMA、JCARH125、FCARH143、bb21217等；BsAb：AMG330、AMG420、REGN1979、Mosunetuzumab、COVA322、Remtolumab、RG6026等。
表1 FDA批準的CAR-T療法和BsAb
? ASH年會(huì )上公布的抗BCMA CAR-T療法和BsAb的臨床數據
2018 ASH年會(huì )上，Amgen再次展現了其雙特異性T細胞結合器（BiTE）AMG420治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）的臨床數據，AMG420的靶點(diǎn)為分別靶向BCMA和CD33。在劑量遞增（0.2-800 ug/天）的臨床I期研究中，13名MM患者接受400 ug/天劑量的AMG420治療，達到70%（7/10）的客觀(guān)緩解率（ORR）和40%的完全緩解率（CR，即4名患者微小殘留病灶檢測為陰性），其中6名患者的緩解期已經(jīng)達到7.5個(gè)月。
然而與同類(lèi)抗BCMA的CAR-T療法相比，AMG420在療效上要稍遜一些。bb2121，Bluebird和Celgene共同研發(fā)的靶向BCMA的CAR-T療法，在12名患者中的ORR達到83%；Celgene和Juno開(kāi)發(fā)的同樣靶向抗原BCMA的JCARH125也取得了82%（36/44）的客觀(guān)緩解率。
表2 ASH年會(huì )上靶向BCMA治療MM的CAR-T療法和BsAb的臨床試驗
就安全性數據來(lái)講，CAR-T療法的主要副作用為細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒素，ASH年會(huì )上有學(xué)者將靶向BTK抑制劑Ibrutinib和CAR-T療法聯(lián)合用藥，有效的降低了CAR-T療法的副作用，另外合理的臨床治療方案也可以降低CAR-T療法的副作用。
而對于BsAb，安全性還是主要的考量，在A(yíng)MG420的臨床試驗中出現兩名患者死亡事件，雖然Amgen表明與患者接受AMG420治療無(wú)關(guān)。在此之前，曾有兩項BsAb候選新藥COVA322（Phase I：NCT02243787）和4G7 × H22（Phase I：NCT00014560）分別因為安全性和**而終止開(kāi)發(fā)。
另外由于BsAb的特殊結構，如AMG420（BiTE）等，其一般具有較短的半衰期，為保證療效需要持續不斷的注射，這對患者來(lái)講也是一種負擔。就AMG420半衰期短的劣勢，Amgen已經(jīng)著(zhù)手開(kāi)發(fā)下一代、半衰期更長(cháng)的BiTE--AMG701，以便獲得相對于CAR-T療法的競爭優(yōu)勢。
表3 CAR-T療法和BsAb的優(yōu)缺點(diǎn)比較
參考來(lái)源：
1. Bispecific antibodies: design, therapy, perspectives；
2. At ASH, bispecific cancer therapies make a mark；
3. Bispecifics vs CAR-T: Analysts select the big winners - and losers - at #ASH18's biggest ever datapalooza。
作者簡(jiǎn)介：知行，生物化工碩士，從事細胞培養方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內外醫藥行業(yè)動(dòng)態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫藥人。
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