近日，南開大學(xué)郭東升課題組與德國(guó)明斯特大學(xué)巴特·揚(yáng)·拉沃教授合作，在共組裝雜多價(jià)識(shí)別用于抑制蛋白纖維化方面取得突破性進(jìn)展，為阿爾茲海默癥等神經(jīng)性疾病的預(yù)防和治療提供了新的超分子策略。相關(guān)論文發(fā)表在《自然·化學(xué)》雜志上。
阿爾茲海默癥、帕金森癥等均是神經(jīng)退行性疾病，給患者、家庭、社會(huì)帶來痛苦和負(fù)擔(dān)，急需有效藥物。
“蛋白錯(cuò)誤折疊形成淀粉樣纖維化是導(dǎo)致阿爾茲海默癥、帕金森、2型糖尿病和亨廷頓疾病等多種神經(jīng)性疾病的罪魁禍?zhǔn)住?rdquo;郭東升說，抑制蛋白纖維化是治療這些疾病的主要方案之一，其核心基礎(chǔ)在于分子識(shí)別。兼顧提升治療效果和降低毒副作用，設(shè)計(jì)人工合成受體實(shí)現(xiàn)對(duì)靶蛋白的選擇性、強(qiáng)鍵合，是該領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。蛋白作為典型的生物大分子，具有多重位點(diǎn)和位點(diǎn)多樣性的特點(diǎn)，因此相比于單價(jià)識(shí)別和同多價(jià)識(shí)別，雜多價(jià)識(shí)別具有顯著優(yōu)勢(shì)，能夠有效提升與蛋白相互作用的強(qiáng)度和特異性。該研究不僅耗時(shí)，合成及分離純化成本昂貴，而且需要精確控制作用位點(diǎn)的空間排布。
郭東升課題組從第三代超分子主體杯芳烴出發(fā)，以分子設(shè)計(jì)合成為基礎(chǔ)，以分子識(shí)別與組裝理化性質(zhì)為手段，開展研究。“巴特·揚(yáng)·拉沃課題組長(zhǎng)期致力于第二代超分子主體環(huán)糊精的研究，我們讓這兩個(gè)分子‘結(jié)了婚’，形成一個(gè)家庭，即兩親環(huán)糊精和杯芳烴共組裝體。”郭東升說，“通過兩親環(huán)糊精和杯芳烴共組裝，構(gòu)建了雜多價(jià)識(shí)別平臺(tái)。”該共組裝體對(duì)阿爾茲海默癥相關(guān)蛋白具有納摩爾級(jí)的鍵合能力，且表現(xiàn)出良好的選擇性，不僅能抑制阿爾茲海默癥相關(guān)蛋白纖維化，而且能溶解已經(jīng)纖維化的淀粉樣蛋白。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，該共組裝體具有生物相容性，且能顯著降低淀粉樣蛋白的細(xì)胞**。此外，該共組裝雜多價(jià)識(shí)別的理念可以擴(kuò)展應(yīng)用到抑制其他蛋白的錯(cuò)誤折疊上，具有廣闊的應(yīng)用前景。
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