近日，美國食品和藥物管理局（FDA）發(fā)布了治療非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴肝纖維化患者的藥物開(kāi)發(fā)指南草案。
美國FDA表示：“目前還沒(méi)有獲得批準的NASH治療藥物，而考慮到NASH的高患病數量、相關(guān)的發(fā)病率、末期肝病日益加重的負擔，以及器官移植可用肝 臟源的有限，FDA認為找出減緩、停止或逆轉NASH和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的療法，將解決這一巨大未得到滿(mǎn)足的醫療需求。”
然而FDA也承認，在開(kāi)發(fā)治療NASH的藥物方面存在知識空白。特別的挑戰是，目前還沒(méi)有標準來(lái)確定哪些NAFLD患者會(huì )進(jìn)展為NASH。基于此，FDA指出，研究申辦者應該把重點(diǎn)放在開(kāi)發(fā)非肝硬化NASH伴肝纖維化的治療上，直到有方法來(lái)確定哪些患者亞群有疾病進(jìn)展的風(fēng)險。
FDA還鼓勵，臨床申辦者開(kāi)發(fā)和驗證診斷NASH和肝纖維化的生物標志物，因為肝活檢是目前診斷這種疾病的唯一可靠方法。
此次指南草案的細節總結如下：
· 指南本身為臨床前和臨床開(kāi)發(fā)提供了建議，并為臨床設計和終點(diǎn)選擇提供了建議，以支持治療非肝硬化NASH合并肝纖維化藥物的批準。
· 指南并不包括治療NASH引起的肝硬化藥物的開(kāi)發(fā)，也不包括開(kāi)發(fā)用于治療這種疾病藥物的體外診斷技術(shù)。
· 在臨床3期研究中，申辦者應該在登記后的6個(gè)月內完成組織學(xué)診斷為NASH合并肝纖維化的患者入組，同時(shí)應考慮到患者的護理標準和其他慢性疾病的背景治療。此外，患者體重應該在入組前3個(gè)月內保持穩定。
· NASH的3期臨床研究應該是雙盲和安慰劑對照的，其目標是減緩、停止或逆轉疾病進(jìn)展，并改善臨床結果。
· 由于NASH進(jìn)展緩慢，并且需要時(shí)間來(lái)評估臨床終點(diǎn)，如肝硬化或生存期。申辦者考慮將可以合理地預測臨床獲益，以支持加速批準的肝組織學(xué)改善作為終點(diǎn)。這些終點(diǎn)包括脂肪性肝炎的整體病理診斷和NASH臨床研究網(wǎng)絡(luò )（CRN）肝纖維化評分和/或改善程度大于或等于一個(gè)等級以及未加重的脂肪性肝炎。
· 對于NASH治療在肝 臟組織學(xué)的基礎上給予加速批準。在提交上市申請時(shí)，應該進(jìn)行隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，以驗證臨床效益。
該指南還為兒童應用開(kāi)發(fā)提供了一些注意事項，因為“與成人患者相比，兒童NASH似乎具有不同的組織學(xué)特征和不同的自然史。由于目前尚不清楚原因，兒科患者的疾病特點(diǎn)和進(jìn)展可能有所不同。” 因此FDA表示，從成人身上推斷療效“在這個(gè)時(shí)候是不合適的”，并且需要兒童患者的縱向自然歷史數據。并且計劃在即將發(fā)布的指南中，進(jìn)一步解決與兒童非肝硬化NASH有關(guān)的藥物開(kāi)發(fā)問(wèn)題。
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