和黃中國醫藥科技有限公司2018年11月16日宣布，呋喹替尼治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期臨床試驗（代號：FALUCA）未能達到主要終點(diǎn)，相比對照組未能改善患者的總生存期（OS）。阿帕替尼NSCLC三期僅選擇納入EGFR野生型患者，2015年2月2日全國第一例患者入組，但試驗最終結果陽(yáng)性還是陰性并未公布。而同一時(shí)期開(kāi)展的安羅替尼三線(xiàn)及以上治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗（代號：ALTER0303）達到主要終點(diǎn)，結果發(fā)表在JAMA Oncology并于2018年5月8日獲批上市。由于FALUCA研究結果尚未公布，無(wú)法查閱其OS影響因素，但通過(guò)梳理2個(gè)試驗的基本信息、呋喹替尼NSCLC二期研究結果還是能發(fā)現一些原因。
一、基本信息對比
二、不同點(diǎn)的對比分析
1、 研究時(shí)間跨度--AZD9291（奧希替尼）上市時(shí)間節點(diǎn)的影響
2015年11月13日奧希替尼獲FDA批準上市，并于2017年3月24日獲CFDA加速審評上市。安羅替尼NSCLC三期時(shí)間跨度是從2015年3月4日到2016年8月15日。呋喹替尼因為入組速度慢和計劃樣本量大等原因，時(shí)間跨度是從2015年12月7日至2018年1月30日。由于安慰劑組患者一般中位OS時(shí)間僅為6-7個(gè)月，2個(gè)試驗患者出組后的OS數據，不可避免均會(huì )受到印度版、中國版奧希替尼的干擾，但兩者被干擾的比例肯定是不一樣的。
2、既往VEGF抑制劑藥物
安羅替尼和呋喹替尼都對VEGFR有抑制作用，2015年7月7日，羅氏宣布其抗腫瘤藥物安維汀（通用名：貝伐珠單抗）通過(guò)CFDA批準，用于晚期轉移性非鱗非小細胞肺癌一線(xiàn)治療。呋喹替尼研究是在貝伐珠單抗獲批肺癌適應癥后開(kāi)展，允許患者既往使用過(guò)包含貝伐珠單抗在內的VEGF抑制劑。而安羅替尼是在貝伐珠單抗獲批之前已經(jīng)開(kāi)展研究，雖然從CDE官網(wǎng)公布的信息看，入排標準未限定是否允許患者既往使用過(guò)這些VEGF抑制劑，但很可能是將貝伐珠單抗、恩度等藥物排除在外，避免干擾療效。
3、 病理類(lèi)型（鱗癌）
從病理類(lèi)型看，鱗癌患者一般出血風(fēng)險大，呋喹替尼和其他臨床試驗相似都排除了鱗癌患者，但安羅替尼大膽地允許納入鱗癌。從中華醫學(xué)雜志發(fā)表的《鹽酸安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌臨床應用專(zhuān)家共識》可以看到安羅替尼對鱗癌患者有效，試驗組mOS達到10.7個(gè)月，而安慰劑組mOS僅為6.0個(gè)月，數據優(yōu)于III期總體mOS。
4、 化療線(xiàn)數
呋喹替尼選擇的是二線(xiàn)化療后患者，而安羅替尼選擇的是接受過(guò)二線(xiàn)及以上化療的患者。ALTER0303研究亞組分析顯示，安羅替尼入組的三線(xiàn)及以上患者中，試驗組mOS達到10.13個(gè)月，可以看出安羅替尼能明顯延長(cháng)多線(xiàn)化療后患者生存期。
5、 入組前腦轉移的穩定時(shí)間
安羅替尼研究要求腦轉移患者入組前腦轉移癥狀控制時(shí)間必須超過(guò)2個(gè)月，而呋喹替尼研究規定入組前腦轉移癥狀穩定時(shí)間超過(guò)4周即可。
6、 EGFR驅動(dòng)基因類(lèi)型
中華醫學(xué)雜志發(fā)表的《鹽酸安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌臨床應用專(zhuān)家共識》可以看到ALTER0303研究亞組分析，無(wú)論是EGFR野生型還是既往接受過(guò)靶向藥物治療失敗的EGFR敏感突變患者，安羅替尼均能帶來(lái)PFS和OS雙重獲益。其中EGFR敏感突變患者中，安羅替尼組mOS為10.7個(gè)月，安慰劑組mOS為6.3個(gè)月，而EGFR野生型患者中，安羅替尼組mOS為8.9個(gè)月，安慰劑組mOS為6.5個(gè)月。
呋喹替尼II期肺癌臨床試驗數據（2014-013-00CH1），統計截止日期為2015年8月7日，主要療效指標（PFS）方面，呋喹替尼組為3.8個(gè)月，安慰劑組為1.1個(gè)月，HR=0.34（95%Cl, 0.20-0.57; p＜0.001）。但次要療效指標OS，并未獲得陽(yáng)性結果，安慰劑取得9.7個(gè)月，呋喹替尼組為7.7個(gè)月（生存曲線(xiàn)見(jiàn)圖一）。亞組分析提示EGFR敏感突變患者中，呋喹替尼組mOS為8.4個(gè)月，安慰劑組mOS為5.5個(gè)月（生存曲線(xiàn)見(jiàn)圖二），而EGFR野生型患者中，呋喹替尼組mOS為7.5個(gè)月，安慰劑組mOS為9.7個(gè)月（生存曲線(xiàn)見(jiàn)圖三）。由此可見(jiàn)，呋喹替尼對EGFR野生型患者可以帶來(lái)PFS獲益，但OS并沒(méi)有獲益。
圖一
圖二
圖三
參考文獻：
1、 CDE官網(wǎng)臨床試驗信息登記平臺
2、 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled,Multicenter Phase II Study of Fruquintinib After Two Prior Chemotherapy Regimens in Chinese Patients With Advanced Nonsquamous Non?Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 36:1207-1217.
3、 Anlotinib as a third-line therapy in patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised phase II trial (ALTER0302). British Journal of Cancer (2018), 1-8.
4、 Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology. 2018 Nov 1;4(11):1569-1575.
5、 鹽酸安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌臨床應用專(zhuān)家共識.中華醫學(xué)雜志2018年11月27日第98卷第44期.
作者簡(jiǎn)介：浴得水，國內藥物臨床試驗從業(yè)者，參與多個(gè)腫瘤新藥、仿制藥的臨床開(kāi)發(fā)。起步、騰飛、展翅、翱翔……堅持做個(gè)虛心學(xué)習，勤奮學(xué)習的醫藥人。
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