Biopharmadive網(wǎng)站近日報道，華爾街分析師認為，盡管目前類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎治療市場(chǎng)已相當擁擠，但吉利德與合作伙伴Galapagos的實(shí)驗性藥物filgotinib仍有機會(huì )引領(lǐng)JAK抑制劑領(lǐng)域。但現在的問(wèn)題在于，這款藥物何時(shí)才能夠上市。
兩家公司前不久公布的最新臨床研究數據，確定了filgotinib在JAK抑制劑領(lǐng)域的優(yōu)勢。在治療的第12周，與安慰劑組相比，filgotinib 100mg劑量組和200mg劑量組健康評估問(wèn)卷殘疾指數顯著(zhù)降低（-0.46和-0.50 vs -0.19）、短期健康調查量表生理總分經(jīng)歷較大改善（7.6和8.4 vs 4.2）、慢性病治療功能評估疲勞量表經(jīng)歷較大改善（8.4和10.2 vs 5.2）。但該藥離上市至少還有一年時(shí)間，目前已有其他JAK抑制劑競爭產(chǎn)品著(zhù)手提交上市申請，例如艾伯維upadicitinib，該藥臨床療效數據與filgotinib相似。
這場(chǎng)競爭對吉利德和Galapagos公司都具有特別重要的意義——前者正在尋找下一個(gè)重磅藥物，而后者已經(jīng)將管線(xiàn)中的其他研發(fā)項目授出，專(zhuān)注于filgotinib的開(kāi)發(fā)。雙方高管都希望這款藥物能上JAK領(lǐng)域上演龜兔賽跑的故事：雖然filgotinib上市速度可能比其他公司慢，但其強大的療效和特別優(yōu)秀的安全性可以打敗其他領(lǐng)先者。至少，華爾街分析師這樣認為。
不斷變化的市場(chǎng)
自今年4月Biopharmadive網(wǎng)站對JAK抑制劑進(jìn)行最后一次展望以來(lái)，該領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)生了變化。今年6月，禮來(lái)與合作伙伴Incyte的JAK抑制劑Olumiant（baricitinib）獲得美國FDA批準，治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎。該藥是輝瑞JAK抑制劑Xeljanz（baricitinib）強有力的競爭對手。然而，Olumiant較窄的適應癥以及黑框警告，可能為該藥的前景構成壓力。
此外，艾伯維計劃在更多的臨床數據出爐后，在年底提交upadacitinib的新藥申請，并預期在2019年獲得監管批準。截至目前，該藥已經(jīng)完成了5項III期研究，包括針對艾伯維旗下修美樂(lè )（Humira）的頭對頭研究。該公司預計，upadacitinib在2025年的銷(xiāo)售額將達到30億美元。與此同時(shí)，輝瑞Xeljanz的銷(xiāo)售繼續走高。根據該公司發(fā)布的業(yè)績(jì)報告，Xeljanz在2018年前9個(gè)月的銷(xiāo)售額達到了10億美元。
因此在這場(chǎng)競爭中，filgotinib已經(jīng)是落后者。最近發(fā)布的III期數據以及預計2019年第一季度獲得的進(jìn)一步臨床數據，支持filgotinib在2020年贏(yíng)得FDA監管批準的計劃。分析人士表示，該藥物的批準時(shí)間可能是競爭中的阻礙，而且不排除進(jìn)一步延遲的可能性。在一項II期研究中，filgotinib的安全性與精子生成的問(wèn)題相關(guān)，目前仍需要招募患者并繼續運行26周。華爾街分析師預計，吉利德還需要一些時(shí)間。
雖然filgotinib的數據可能是令人信服的，但在進(jìn)入市場(chǎng)前，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和其他炎癥性疾病領(lǐng)域仍在不斷演變。目前，抗TNF抑制劑在抗炎治療領(lǐng)域仍占主導地位，但JAK抑制劑是口服給藥，而且療效媲美TNF抑制劑，這是這類(lèi)藥物的關(guān)鍵優(yōu)勢。
避免黑框警告
輝瑞和禮來(lái)的JAK抑制劑已經(jīng)上市，但其藥物標簽中都有黑框警告。例如，禮來(lái)Olumiant的標簽中不僅強調了包括血栓在內的多種安全性問(wèn)題，而且批準的用法是只在患者嘗試了一種或多種TNF抑制劑之后才推薦使用，而且是單藥使用，不建議組合用藥。
約翰霍普金斯大學(xué)醫學(xué)院風(fēng)濕病學(xué)助理教授A(yíng)na-Maria Orbai指出，JAK抑制劑類(lèi)抗炎藥中最讓人關(guān)心的安全問(wèn)題是血栓栓塞、白細胞計數和脂質(zhì)水平升高。這類(lèi)藥物的問(wèn)題是更廣泛地作用于免疫系統，影響更多的通路。
或許艾伯維與吉利德面臨的最重要未知因素是，他們是否能夠完全避免在藥物標簽中被添加黑框警告。投資銀行Leerink分析師Geoffrey Porges認為，從今年9月份公布的FINCH-2結果來(lái)看，吉利德filgotinib的前景看起來(lái)更加確定一些。而根據吉利德三季度業(yè)績(jì)報告中公布的更詳細數據，filgotinib的血栓形成率比競爭對手要低。
盡管如此，Porges對filgotinib的藥物審批時(shí)間表還是存在不確定性，尤其是II期臨床中的精子生成安全性。他在最近的一份報告中表示，吉利德已經(jīng)認識到了這次延誤的代價(jià)，就其目前的競爭地位而言，公司正在采取一切可能的措施加速入組患者，并有可能在2019年上半年提供更新的臨床信息和監管時(shí)間表。
這4個(gè)JAK抑制劑的市場(chǎng)份額如何劃分還有待觀(guān)察。雖然沒(méi)有直接的對比試驗，但所有4個(gè)藥物都已公布了治療疾病修飾抗風(fēng)濕藥物應答不足患者的12周安慰劑校正數據。
Credit: Andrew Dunn / BioPharma Dive, clinical trial data
此外，來(lái)自FINCH 1和FINCH 3研究的數據預計在2019年上半年獲得，分別是將filgotinib與修美樂(lè )對比以及將filgotinib用于甲氨蝶呤初治患者。上述研究的完整數據，特別是深靜脈血栓和肺栓塞方面的安全性數據，對filgotinib將至關(guān)重要。
生物仿制藥：競爭威脅？
生物仿制藥具有通過(guò)使患者獲取更廉價(jià)的TNF抑制劑從而改變市場(chǎng)的潛力。目前，針對強生Remicade（英夫利昔單抗）的2款生物仿制藥已經(jīng)上市，折扣幅度高達35%。然而，修美樂(lè )和安進(jìn)的Enbrel（依那西普）生物仿制藥近期前景還不太確定。
艾伯維已經(jīng)與7家公司簽署了修美樂(lè )生物仿制藥協(xié)議，將美國市場(chǎng)競爭推遲至2023年，但勃林格殷格翰仍然堅持不懈與其進(jìn)行專(zhuān)利訴訟。與此同時(shí)，安進(jìn)也在與諾華山德士就關(guān)于Enbrel的生物仿制藥打官司，預計將在2019年初獲得結果。
雖然JAK抑制劑具有口服優(yōu)勢且療效強勁，但TNF抑制劑生物仿制藥也可能為患者、支付者和醫療保健系統帶來(lái)令人信服的選擇，并且可用于聯(lián)合治療。諾華山德士北美主管Sheila Frame在接受BioPharma Dive采訪(fǎng)時(shí)表示，預測下一次大規模的臨床治療模式改變可能包括某種類(lèi)型的組合。JAK抑制劑可能將不得不與生物仿制藥聯(lián)合用藥。雖然JAK抑制劑已嘗試與TNF抑制劑、B細胞調節劑或T細胞受體藥物聯(lián)合用藥。未來(lái)將是組合療法的天下，我認為這將將繼續支撐生物仿制藥的市場(chǎng)地位。
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