12月1日，Editas Medicine公司宣布，美國(guó)FDA已經(jīng)接受該公司為EDIT-101遞交的IND申請(qǐng)，允許該公司開(kāi)展使用CRISPR基因編輯手段治療Leber先天性黑朦10型患者（LCA10）的臨床試驗(yàn)。Editas Medicine是由Broad研究所（Broad Institute）著名學(xué)者張鋒博士創(chuàng)建的行業(yè)領(lǐng)先的基因組編輯公司。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)是該公司創(chuàng)建以來(lái)啟動(dòng)的第一項(xiàng)人類(lèi)臨床試驗(yàn)。根據(jù)該公司的新聞稿，“EDIT-101有望成為世界上第一款在人體內(nèi)使用的CRISPR療法。”
LCA是一類(lèi)遺傳性視網(wǎng)膜退行性病變，至少有18個(gè)不同基因上的突變可能導(dǎo)致這一罕見(jiàn)疾病。它是導(dǎo)致遺傳性?xún)和鞯淖畛Ｒ?jiàn)原因。全球發(fā)病率大約在每10萬(wàn)名兒童中有2-3例。LCA的癥狀在出生后第一年就會(huì)顯現(xiàn)，導(dǎo)致顯著視力喪失并可能失明。最常見(jiàn)的LCA類(lèi)型為L(zhǎng)CA10，它是由于在CEP290基因上的突變導(dǎo)致，大約占LCA患者總數(shù)的20-30%。
EDIT-101是Editas和艾爾建（Allergan）公司合作開(kāi)發(fā)的基于CRISPR基因編輯技術(shù)的在研療法，它將編碼Cas9的基因和兩個(gè)指導(dǎo)RNA（gRNA ）裝載進(jìn)AAV5病毒載體。EDIT-101將通過(guò)視網(wǎng)膜下注射直接注射到患者感光細(xì)胞附近，將基因編輯系統(tǒng)遞送到感光細(xì)胞中。當(dāng)感光細(xì)胞表達(dá)基因編輯系統(tǒng)時(shí)，gRNA指導(dǎo)的基因編輯可以消除或逆轉(zhuǎn)CEP290基因上致病的IVS26突變，從而改善感光細(xì)胞功能，為患者帶來(lái)臨床益處。
▲EDIT-101示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[3]）
CRISPR基因編輯技術(shù)自問(wèn)世以來(lái)在科研領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，但是在人體中使用這一技術(shù)需要跨越諸多挑戰(zhàn)，例如克服人體對(duì)病毒載體和Cas9酶的免疫反應(yīng)，和防止CRISPR基因編輯的脫靶效應(yīng)。為此，EDIT-101在療法設(shè)計(jì)中也盡力將基因編輯可能的副作用最小化。剪接DNA的Cas9酶的表達(dá)由感光細(xì)胞特異性GRK1啟動(dòng)子控制，力求只在感光細(xì)胞中發(fā)生基因編輯。
Editas公司的臨床前研究除了檢驗(yàn)EDIT-101在感光細(xì)胞中的表達(dá)效率，還檢驗(yàn)了Cas9和AAV5病毒載體系統(tǒng)的免疫原性，并且用三種不同方法在人體感光細(xì)胞組織中檢驗(yàn)了這一CRISPR基因編輯系統(tǒng)的脫靶效應(yīng)。該公司大量完備的臨床前研究結(jié)果今日終于說(shuō)服FDA允許其啟動(dòng)人類(lèi)臨床研究。
“FDA接受我們?yōu)镋DIT-101遞交的IND不但是基因組編輯領(lǐng)域的一個(gè)重要時(shí)刻，而且對(duì)患者來(lái)說(shuō)也是一個(gè)關(guān)鍵里程碑。我們離治療LCA10更近了一步，”Editas Medicine公司總裁兼首席執(zhí)行官Katrine Bosley女士說(shuō)：“對(duì)我們來(lái)說(shuō)這是一個(gè)非常令人激動(dòng)的時(shí)刻，我們期待開(kāi)始成為臨床期公司的新篇章，利用CRISPR技術(shù)的威力改變世界各地重病患者的生活。”
根據(jù)Editas與艾爾建公司的合作協(xié)議，Editas將獲得2500萬(wàn)美元的里程碑付款。該公司預(yù)計(jì)將注冊(cè)10-20名患者，開(kāi)展開(kāi)
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