近幾十年的藥物發(fā)現研究主要集中于尋找或設計作用于單個(gè)靶點(diǎn)的高選擇性配體藥物分子，這種高度單一靶向性腫瘤治療確實(shí)取得了巨大成功，但由此也引出了一個(gè)嚴重的問(wèn)題，那就是癌癥治療過(guò)程中，醫生和患者最害怕的也是不得不面對的——“轉移”。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是由多基因參與的多步驟、多階段、體內外因素相互作用的復雜過(guò)程，且多數腫瘤有4至7個(gè)獨立的突變位點(diǎn)[1]，癌細胞轉移本質(zhì)在于癌基因的二次突變，使得藥物原有的靶向作用失效，產(chǎn)生耐藥性。這是一個(gè)惡性循環(huán)，直到患者生命終結。

       因此，科學(xué)家希望開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)藥物來(lái)克服單靶點(diǎn)藥物的局限性，但目前的臨床結果表明，對多個(gè)靶點(diǎn)的抑制作用可能導致更多潛在的不良反應，且各靶點(diǎn)產(chǎn)生作用藥物濃度并不完全相同，多靶點(diǎn)的協(xié)同作用往往未能得到有效的發(fā)揮。此時(shí)，一種可以同時(shí)控制細胞內多條信號通道的蛋白——熱休克蛋白90（HSP90，Heat Shock Protein 90)引起了人們的興趣。

       HSP90與客戶(hù)蛋白

       HSP90，又稱(chēng)癌蛋白，于1986年首次在哺乳動(dòng)物中發(fā)現[2]，是最為廣泛的癌癥治療測試靶標之一。HSP90是一類(lèi)在協(xié)同伴侶蛋白（Hop,Stil）的幫助下通過(guò)調節其“客服蛋白”的構象穩定、折疊和功能以維持細胞分化、生長(cháng)和存活的能量依賴(lài)性分子伴侶蛋白。在體內，HSP90的客戶(hù)蛋白多達400余種，這些客戶(hù)蛋白包括跨膜酪氨酸激酶（HER/neu、EGFR、MET、IGF21R)，亞穩信號蛋白(Akt、Raf21、IKK)，成熟信號蛋白(p53、kit、Flt3、v2Src)，嵌合信號蛋白(NPM2ALK、Bcr2Abl)，甾體激素受體，細胞周期調節因子(cdk4、cdk6)等大多與腫瘤的發(fā)生和演進(jìn)有著(zhù)密切的關(guān)系，并且在惡性腫瘤中處于過(guò)度表達或持續激活狀態(tài)[3,4,5,6]。

       總體而言，HSP90就相當于人體內的一個(gè)“開(kāi)關(guān)”，處于很多細胞信號通道的上游，這些客服蛋白為其“子開(kāi)關(guān)”，HSP90通過(guò)改變他們的構象，即可影響癌細胞的生存情況。當已有的療法由于腫瘤基因改變導致腫瘤細胞通過(guò)分支信號通路來(lái)減少對原有藥物抑制通路的依賴(lài)性時(shí)，數量眾多的HSP90客戶(hù)蛋白往往都直接或間接參與這些新的通路的調節，因此，抑制HSP90的功能便可導致其客戶(hù)蛋白不穩定并最終經(jīng)蛋白酶體途徑降解，并切斷腫瘤對分支信號的依賴(lài)性，HSP90下游靶點(diǎn)的耐藥性得以解決。相關(guān)研究已經(jīng)證明，一些已經(jīng)發(fā)生耐藥的腫瘤對HSP90抑制劑仍然表現出顯著(zhù)的敏感性，暗示HSP90抑制劑可以作為一種針對耐藥性的治療策略[7,8]。

       HSP90抑制劑全球在研情況

       目前，HSP90抑制劑已經(jīng)進(jìn)入第二代研究，有近10余個(gè)候選物正在進(jìn)行臨床試驗，并在非小細胞肺癌、乳腺癌、結直腸癌和急性白血病等多種癌癥中表現出積極的臨床療效。

       理想很豐滿(mǎn)，現實(shí)很骨感

       自從第一個(gè)HSP90抑制劑20世紀90年代進(jìn)入臨床研究以來(lái)，在眾多制藥公司投入了極大的熱情與精力的情況下，研究者采用聯(lián)合用藥、單獨用藥或適應癥切換等多種不同的研發(fā)策略，30年間近30余個(gè)進(jìn)入臨床試驗的候選藥物，超20個(gè)候選物宣布臨床失敗。目前，全球仍無(wú)一個(gè)HSP90抑制劑獲批上市。其中，Efungumab曾兩度向歐盟提交上市申請，終因產(chǎn)品的安全性及質(zhì)量問(wèn)題未獲通過(guò)。另外，Synta公司用于治療NSCLC的明星產(chǎn)品Ganetespib，前期研究都表現出了極具潛力的治療效果，原本以為是最有希望上市的HSP90抑制劑，但在臨床三期試驗中，基本沒(méi)有表現出治療有效性(PFS:4.2vs4.3M)。此外，進(jìn)入臨床3期的17-AGG和17-DMAG均因脫靶**而不得不終止臨床。

       展望

       新藥研發(fā)失敗乃家常便飯，HSP90靶點(diǎn)研究遇到的挫折本也無(wú)可厚非，但筆者以為，在靶向藥物研究技術(shù)相對成熟的今天，HSP90的境況實(shí)在讓人感到困窘。從研究者的初衷及作用機理來(lái)看，HSP90本寄希望于兼顧單靶點(diǎn)的安全性和多靶點(diǎn)的有效性來(lái)解決臨床耐藥性問(wèn)題，但目前并未達到人們的預期。通過(guò)前期的研究，總結已有的經(jīng)驗，后續研究者仍需進(jìn)一步的尋找其分子和細胞層面的作用機制及控制藥物敏感性基因[10]，同時(shí)可從以下幾個(gè)方面改變研發(fā)策略[11, 12]。

       1）減小熱激化響應

       熱激化響應（HSP）由保護器官免于外部不利環(huán)境的高度保守的熱休克因子1（HSF1）調節激活，HSF1從HSP90-Inhibitor復合物中釋放后可導致存活蛋白如HSP70、HSP40、HSP27的上調，從而反過(guò)來(lái)降低抑制劑的活性，因此，減少熱刺激有助于提高HSP90抑制劑的活性。

       2）采用聯(lián)合用藥策略

       多項研究結果表明，HSP90抑制劑在臨床前研究中表現出非常顯著(zhù)的細胞靜止效應，而在體內，與其他藥物臨床使用，更有助于提高其殺死腫瘤細胞的能力。

       3）通過(guò)可視化的技術(shù)（如PETS、攜帶**元素藥物）在線(xiàn)監測藥物在體內的行為，更加直觀(guān)的了解靶點(diǎn)——抑制劑復合物的形成以及PK/PD，以此提高藥物研發(fā)的成功率。

       4）優(yōu)化給藥劑量及方案

       5）優(yōu)選二線(xiàn)療法

       參考文獻

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