癲癇俗稱(chēng)“羊癲瘋”，是人類(lèi)中樞神經(jīng)系統三大疾病之一，其發(fā)病率甚至高于早老性癡呆。筆者使出渾身解數搜集抗癲癇用藥資料，尚未發(fā)現對癲癇系統闡述的文章，本文將從癲癇發(fā)病機制及發(fā)病率、癲癇用藥及市場(chǎng)規模、一致性評價(jià)與上市公司分析等維度解讀。
癲癇發(fā)病機制及發(fā)病率
癲癇發(fā)病機制復雜，通常是由于中樞神經(jīng)系統興奮與抑制間的不平衡所致。癲癇病灶內的抑制性神經(jīng)元數目選擇性減少，導致γ-氨基丁酸（GABA）釋放減少，興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)如必須氨基酸（EAA）釋放增加，伴隨著(zhù)神經(jīng)元細胞上鈉、鉀、鈣、氯離子通道異常，共同參與了產(chǎn)生癲癇發(fā)作。
圖表1：癲癇發(fā)作機制
據世界衛生組織（WHO）披露，全球活動(dòng)性癲癇患者約占世界總人口的8.2%，總數5000余萬(wàn)人，年新增200萬(wàn)癲癇患者；我國癲癇發(fā)病率相對略低，總體患病率約為7%，在龐大人口基數下，需獲得合理治療的癲癇患者已近1000萬(wàn)人，年新增癲癇患者已40多萬(wàn)人。
癲癇用藥及市場(chǎng)規模
傳統抗癲癇藥為20世紀90年代之前上市的藥物，而新型抗癲癇藥則為20世紀90年代之后上市的藥物。傳統抗癲癇藥物價(jià)格低廉、臨床應用時(shí)間長(cháng)、醫生對其適應癥和不良反應熟悉，如卡馬西平；與傳統抗癲癇藥相比，新型抗癲癇藥的療效相當，但藥代動(dòng)力學(xué)較好、不良反應較少、藥物聯(lián)合應用時(shí)限制較少，如左乙拉西坦、奧卡西平、拉莫三嗪、托吡酯等。因此，新型抗癲癇藥的市場(chǎng)份額逐步擴大，儼然已成為全球抗癲癇藥市場(chǎng)的主角；癲癇病患者需要長(cháng)期服藥，目前抗癲癇藥物的研發(fā)熱點(diǎn)已主要轉移至高效、低風(fēng)險和低副作用。
回顧近10年統計數據，2006-2008年是抗癲癇藥物高速增長(cháng)期，2008年全球抗癲癇治療市場(chǎng)銷(xiāo)售額達168億美元。但2009年后，托吡酯、左乙拉西坦和拉莫三嗪專(zhuān)利保護到期，仿制藥上市，抗癲癇市場(chǎng)逐漸步入滑鐵盧時(shí)期。據跨國藥業(yè)年報數據顯示，2016年全球抗癲癇藥物市場(chǎng)規模仍達148.56億美元，同比增長(cháng)5.48%，TOP10的化學(xué)名藥品為104億美元，占據了70%。預計新近批準的吡侖帕奈和布瓦西坦等新藥將在2018年后引擎癲癇市場(chǎng)攀升。全球癲癇患者人數的增加以及發(fā)展中國家廣大癲癇患者逐步接受規范治療，抗癲癇藥臨床需求越發(fā)加大。
圖表2：2016年全球抗癲癇用藥TOP10
據米內網(wǎng)數據顯示，2017年國內16城市400多家公立醫院抗癲癇化藥市場(chǎng)已超8億元，同比增長(cháng)8.33%；2017年公立醫療機構及藥店零售終端抗癲癇化藥終端銷(xiāo)售額49.6億元，逼近50億市場(chǎng)規模。
圖表3：國內16重點(diǎn)城市樣本公立醫院抗癲癇用藥金額（億元）及增長(cháng)率（%）
圖表4：2018版基藥目錄中抗癲癇用藥
圖表5：2017版醫保目錄中抗癲癇用藥
癲癇用藥TOP5一覽
抗癲癇化藥市場(chǎng)TOP3構成鼎足之勢，其中丙戊酸鈉占30.83%、左乙拉西坦占27.84%、奧卡西平占14.93%。TOP10的品種是丙戊酸鈉、左乙拉西坦、奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、普瑞巴林、托吡酯、丙戊酸鎂、卡馬西平、氯 硝 西 泮。目前抗癲癇類(lèi)領(lǐng)域銷(xiāo)售前三產(chǎn)品，銷(xiāo)售額都超億元，可以說(shuō)是小品類(lèi)中的大品種。
圖6：國內16重點(diǎn)城市樣本公立醫院TOP10抗癲癇用藥格局
丙戊酸鈉：引領(lǐng)市場(chǎng)
丙戊酸鈉具有廣譜抗癲癇作用，治療復雜部分性發(fā)作、全身強直-陣攣性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和癲癇持續狀態(tài)，是臨床治療癲癇的一線(xiàn)治療藥，自上市以來(lái)開(kāi)創(chuàng )了抗癲癇藥物銷(xiāo)售的新紀元。
丙戊酸丙戊酸鈉是由雅培公司開(kāi)發(fā)的脂肪酸衍生物藥物。2001年，由法國賽諾菲獲批進(jìn)入中國市場(chǎng)，商品名Depakine（德巴金）。
據米內網(wǎng)數據，2017年國內16城市400多家公立醫院丙戊酸鈉用藥2.47億元，同比增長(cháng)11.32%。TOP3廠(chǎng)商是賽諾菲占64.91%，沈陽(yáng)新馬占16.86%，四川科瑞德占16.30%。
圖表7：國內16重點(diǎn)城市樣本公立醫院丙戊酸鈉用藥金額（億元）及增長(cháng)率（%）
左乙拉西坦：潛力品種
比利時(shí)UCB公司開(kāi)發(fā)，于1999年在美國首先上市片劑，2006年進(jìn)入中國市場(chǎng)，最初用于成人部分性癲癰發(fā)作，現已被廣泛認作全球治療癲癇的金標準，也是唯一具有預防癲癇發(fā)病的抗癲癇藥。
2017年全球比利時(shí)UCB的左乙拉西坦市場(chǎng)7.78億美元，同比增長(cháng)8.10%。隨著(zhù)左乙拉西坦藥物全球專(zhuān)利到期，2014年6月深圳信立泰藥業(yè)、浙江京新藥業(yè)、重慶圣華曦藥業(yè)3家企業(yè)的產(chǎn)品已同時(shí)獲批，隨后珠海聯(lián)邦制藥產(chǎn)品也于2015年5月獲批，至此，國內已有4家企業(yè)獲得批準生產(chǎn)。
據米內網(wǎng)數據，2017年國內16城市400多家公立醫院左乙拉西坦用藥2.23億元，同比增長(cháng)11.40%。TOP3廠(chǎng)商比利時(shí)UCB公司占99.27%，浙江京新藥業(yè)占0.47%，重慶圣華曦藥業(yè)占0.25%。左乙拉西坦在我國臨床上保持較快的增速，已均具備大品種潛力。浙江京新藥業(yè)的左乙拉西坦片通過(guò)一致性評價(jià)后，將帶動(dòng)終端消費，估算2018年將超過(guò)10億規模。
圖表8：國內16重點(diǎn)城市樣本公立醫院左乙拉西坦用藥金額（億元）及增長(cháng)率（%）
奧卡西平：增速趨緩
奧卡西平由瑞士諾華公司開(kāi)發(fā)，于2000年獲美國FDA批準，2004年進(jìn)入中國市場(chǎng)，主要用于成人及兒童癲癇簡(jiǎn)單及復雜部分性發(fā)作、全身強直陣攣發(fā)作等的單藥或添加治療以及難治性癲癇病的輔助治療。
據米內網(wǎng)數據，2017年國內16城市400多家公立醫院奧卡西平用藥1.2億元，同比增長(cháng)3.29%。TOP3廠(chǎng)商品牌諾華占88.34%，北京四環(huán)占8.76%，人福藥業(yè)占2.90%。
圖表9：國內16重點(diǎn)城市樣本公立醫院奧卡西平用藥金額（億元）及增長(cháng)率（%）
拉莫三嗪：持續萎縮
拉莫三嗪是葛蘭素史克公司開(kāi)發(fā)的具有抗葉酸鹽活性的三氮雜苯類(lèi)化合物。拉莫三嗪可以阻滯鈉通道，穩定細胞膜，阻止谷氨酸等興奮神經(jīng)介質(zhì)釋放，從而發(fā)揮抗癲癇作用，對部分癲癇發(fā)作和繼發(fā)性全身發(fā)作極為有效，而對原發(fā)性全身性大發(fā)作效果較差。
受GSK經(jīng)營(yíng)的影響，近年來(lái)拉莫三嗪在國內增長(cháng)緩慢，同時(shí)，國內廠(chǎng)商學(xué)術(shù)推廣效果不佳，導致總體市場(chǎng)跌宕起伏。
據米內網(wǎng)數據，2017年國內16城市400多家公立醫院拉莫三嗪用藥5511萬(wàn)元，同比下降3.46%。國內僅有兩家銷(xiāo)售，葛蘭素史克公司占94.07%，湖南三金制藥占5.93%。
圖表10：國內16重點(diǎn)城市樣本公立醫院拉莫三嗪用藥金額（億元）及增長(cháng)率（%）
加巴噴丁：后起之秀
加巴噴丁是輝瑞開(kāi)發(fā)的藥物，口服吸收快，耐受性好，毒副作用小，治療效果好，在體內不代謝，不與血漿蛋白結合，不誘導肝酶，能夠穿過(guò)人體大腦的血腦屏障，與其他抗癲癇病藥物相互作用的可能性很低，可單獨用于治療一般癲癇病外，也可作為難治性癲癇病的疊加用藥。
隨著(zhù)專(zhuān)利到期及仿制藥上市，2016年全球Neurontin市場(chǎng)仍為1.82億美元。據米內網(wǎng)數據，2017年國內16城市400多家公立醫院加巴噴丁用藥3513萬(wàn)元，同比增長(cháng)7.9%，恩華藥業(yè)占比53.97%，恒瑞醫藥占比32.25%，賽立克藥業(yè)占比13.78%。
圖11：國內16重點(diǎn)城市樣本公立醫院拉莫三嗪用藥金額（億元）及增長(cháng)率（%）
進(jìn)口替代 并非任重而道遠
國內抗癲癇類(lèi)用藥市場(chǎng)外企勢力強勁，獨占鰲頭，包括聯(lián)合化工集團(比利時(shí))公司的左乙拉西坦、諾華的奧卡西平、賽諾菲的丙戊酸鈉、葛蘭素史克的拉莫三嗪等。據米內網(wǎng)數據，2017年抗癲癇藥物TOP10中外資、合資藥品銷(xiāo)售額占據比重超過(guò)了77%，國產(chǎn)藥僅占不到23%，盡管如此，但筆者認為隨著(zhù)國內仿制藥一致性評價(jià)推進(jìn)，進(jìn)口替代勢在必行，而非任重而道遠。
圖表12：A股上市公司抗癲癇用藥品種及市占率
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