今日，Vertex Pharmaceuticals宣布其在研下一代矯正劑VX-659，與tezacaftor和ivacaftor構成的三聯(lián)組合療法，在兩項治療囊性纖維化（CF）患者的3期試驗中，皆取得了積極頂線(xiàn)結果。該三聯(lián)組合療法統計顯著(zhù)地改善了CF患者的肺功能（檢測標準為一秒用力呼氣容積占預計值的百分比，ppFEV1）。
CF是一種罕見(jiàn)的會(huì )縮短患者壽命的隱性遺傳疾病，在北美、歐洲和澳大利亞約有75000名患者。CF是由于編碼囊性纖維化跨膜電導調節因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）的基因發(fā)生突變，導致CFTR蛋白缺陷或缺失引起的遺傳病。CFTR基因中有約2000個(gè)已知的突變。CFTR蛋白的功能缺陷或缺失導致許多器官細胞中鹽和水的流入和流出不均衡，在肺部會(huì )造成異常粘稠的粘液積聚，引起慢性肺部感染和進(jìn)行性肺損傷，并最終導致死亡。患者的中位死亡年齡在20歲左右。所以，CF患者急需一款藥物來(lái)阻止其肺部病情進(jìn)展，延長(cháng)生命。
▲CF由CFTR蛋白功能異常造成，影響細胞的水、氯離子平衡，最終導致肺部等多種器官功能障礙（圖片來(lái)源：Vertex官網(wǎng)）
新一代CFTR蛋白矯正劑可以從不同角度恢復攜帶F508Del突變CFTR蛋白的功能，進(jìn)而改善CF患者呼吸功能。Tezacaftor可以通過(guò)增加CFTR蛋白轉運到細胞表面的水平來(lái)增強CFTR蛋白功能，而ivacaftor可以通過(guò)延長(cháng)細胞表面CFTR蛋白的開(kāi)放時(shí)間來(lái)提高缺陷型CFTR蛋白的功能。
此次報道的第一個(gè)3期試驗，旨在評估在攜帶單拷貝F508del突變和一個(gè)功能最小化突變的CF患者中，與三聯(lián)安慰劑相比，VX-659三聯(lián)組合療法的有效性和安全性。試驗達到了其主要終點(diǎn)，在第4周時(shí)，與基線(xiàn)相比，三聯(lián)組合療法組的ppFEV1的平均絕對值改善了14%（p<0.0001），安慰劑組為-1%。
此次報道的第二個(gè)3期試驗，旨在評估在攜帶純合子F508del突變的CF患者中，與二聯(lián)組合療法tezacaftor和ivacaftor加安慰劑相比，VX-659三聯(lián)組合療法的有效性和安全性。試驗達到了其主要終點(diǎn)，在第4周時(shí)，與基線(xiàn)相比，三聯(lián)組合療法組的ppFEV1的平均絕對值改善了10.2%（p<0.0001），二聯(lián)組合療法加安慰劑組為0.3%。
為期至少24周的兩項試驗都在進(jìn)行中，進(jìn)一步試驗將補充更多安全性和次要終點(diǎn)數據。除了本次報道的頂線(xiàn)中期分解結果分析之外，三聯(lián)組合療法皆顯示出良好安全性。
另外，另一個(gè)三聯(lián)組合療法方案（矯正劑VX-445，tezacaftor和ivacaftor）的3期試驗已經(jīng)完成患者注冊，預計在2019年第一季度會(huì )取得中期數據分析結果。
Vertex全球藥物開(kāi)發(fā)和醫療事務(wù)執行副總裁兼首席醫學(xué)官Reshma Kewalramani博士表示：“本次發(fā)布的數據，標志著(zhù)Vertex努力開(kāi)發(fā)新CF藥物過(guò)程的一個(gè)重要里程碑。這些數據表明，三聯(lián)組合方案可能為絕大多數攜帶至少一個(gè)拷貝F508del突變的CF患者提供的重要臨床益處。Vertex計劃在明年第一季度評估VX-445和VX-659三聯(lián)組合方案的數據，并選擇方案提交給監管機構。我們目標是盡快為那些攜帶一個(gè)F508del突變和一個(gè)功能最小化突變，以及純合子F508del突變的患者帶來(lái)新的療法。”
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