近日，發(fā)表于頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》的一項研究表明，疼痛調節因子BH4可以調控T細胞的活動(dòng)水平，為自身免疫疾病和癌癥的治療產(chǎn)生深遠影響。有趣的是，研究團隊歷時(shí)多年發(fā)現的這條“免疫溫控器”調節通路，卻得益于一款曾經(jīng)失敗的鎮痛藥。
故事還要從2006年說(shuō)起。
名不見(jiàn)經(jīng)傳的克羅寧（Shane Cronin）博士從歐洲來(lái)到美國的波士頓兒童醫院，進(jìn)入沃爾夫（Clifford Woolf）教授的實(shí)驗室做博士后。
沃爾夫教授是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域中做疼痛研究的大牛，當時(shí)他的實(shí)驗室剛剛發(fā)表了一篇重磅文章，找到了調節疼痛的一條重要通路，這條通路的關(guān)鍵調節因子為BH4。
四氫生物蝶呤，簡(jiǎn)稱(chēng)BH4，是酶的輔助因子，參與單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和一氧化氮的生成，參與調制神經(jīng)病理性疼痛和炎性疼痛的敏感性。人體受傷后BH4表達上升，介導疼痛的產(chǎn)生。
因此，沃爾夫教授想要找到一些可以抑制BH4表達的化合物，作為潛在的鎮痛劑。他設計了一種使用GFP熒光小鼠進(jìn)行藥物篩選的方法，這個(gè)項目就讓新來(lái)的博士后克羅寧博士負責。
篩選結果讓克羅寧博士感到有點(diǎn)奇怪，更確切的說(shuō)，感到了一種奇特的即視感——拿到的結果很眼熟，是他過(guò)去在免疫學(xué)實(shí)驗室用過(guò)的化合物。
克羅寧博士之前在維也納師從著(zhù)名的分子免疫學(xué)家彭寧格（Josef Penninger）教授，在調節免疫細胞T細胞的功能時(shí)用過(guò)那些化合物。
“不是吧？”一開(kāi)始克羅寧博士覺(jué)得有點(diǎn)諷刺，畢竟他本來(lái)是因為不想再做免疫、想改做神經(jīng)才來(lái)沃爾夫實(shí)驗室的嘛。不過(guò)很快，結果變得非常特異。克羅寧博士明白，自己看到的結果是對的。為了進(jìn)一步確認，他還把當時(shí)有關(guān)BH4的文獻都看了一遍，又去隔壁的免疫實(shí)驗室借用試劑和技術(shù)，來(lái)驗證最初發(fā)現的結果。導師沃爾夫教授覺(jué)得這個(gè)結果挺有意思，也很鼓勵克羅寧博士繼續探索。但問(wèn)題是，他們畢竟是做神經(jīng)的實(shí)驗室，根本就沒(méi)有專(zhuān)門(mén)研究T細胞的工具和設備。
巧的是，克羅寧博士有了一個(gè)回維也納的機會(huì )。他抓住機會(huì )，說(shuō)服前導師彭寧格教授進(jìn)行合作。彭寧格教授不光同意了這個(gè)提議，還以歐洲頂級免疫學(xué)實(shí)驗室的資源和經(jīng)驗給予他全力支持。
接下來(lái)的8年時(shí)間里，彭寧格教授、沃爾夫教授和克羅寧博士，以及BH4研究小組的其他成員，利用接觸性皮炎、多發(fā)性硬化癥、結腸炎等免疫相關(guān)疾病的模型，研究BH4對T細胞的調節作用。
花開(kāi)兩朵各表一枝。2013年，因為發(fā)現了BH4對疼痛調節的關(guān)鍵作用，沃爾夫教授等人創(chuàng )立了一家生物技術(shù)公司，名為Quartet Medicine，重點(diǎn)是開(kāi)發(fā)慢性疼痛和炎癥的治療方法，專(zhuān)注于通過(guò)抑制BH4產(chǎn)生而產(chǎn)生非**性鎮痛的效果。成功的話(huà)，不僅可以緩解數百萬(wàn)慢性或急性疼痛患者的疾病進(jìn)程，而且還不會(huì )導致鎮痛藥常見(jiàn)的成癮或耐受問(wèn)題。
Quartet公司有波士頓兒童醫院的專(zhuān)家坐鎮，既有扎實(shí)的人類(lèi)遺傳數據，又有化學(xué)生物學(xué)機制背書(shū)，還拿到了A輪1700萬(wàn)美元的融資，前途無(wú)量，從基礎研究向臨床轉化的成功似乎指日可待。
然而三年之后，2017年8月的一個(gè)早上，公司投資人接到一通電話(huà)。一個(gè)壞消息。
臨床前毒理學(xué)研究的結果顯示，公司主打的候選藥物對神經(jīng)系統有不良反應！考慮到BH4畢竟還影響某些重要神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生，這個(gè)不良反應讓公司最終決定放棄。三個(gè)月后，公司黯淡關(guān)門(mén)。
鎮痛藥雖然遭受失敗，但研究團隊多年來(lái)對BH4通路的研究，此時(shí)卻打開(kāi)了新的大門(mén)——BH4對T細胞的調節不僅為自身免疫性疾病提供靶點(diǎn)，也為癌癥治療引入了新途徑。
研究團隊在自身免疫疾病的動(dòng)物模型和人體細胞系中證明，用藥物阻斷BH4通路可以抑制T細胞增殖。
在免疫相關(guān)疾病中，T細胞會(huì )出現擴增，所以通過(guò)抑制T細胞增殖可以達到治療目的。那么，相反情況下——比如癌癥，由于T細胞受到抑制而造成問(wèn)題，是不是可以利用同一條通路來(lái)治療？
研究團隊在幾種癌癥小鼠模型中驗證了調節BH4通路的效果。在上調BH4水平后，效果立竿見(jiàn)影：T細胞應答增強，而腫瘤縮小了。
“以BH4為靶點(diǎn)，我們能在炎癥時(shí)抑制T細胞活性，在癌癥時(shí)增強T細胞活性。”沃爾夫教授總結。錨定一條通路，可以往兩個(gè)相反方向調節，一種全新的治療思路出現了。
“我們在腫瘤抑制方面看到了巨大的生物學(xué)效應，但我們還需要找出有效的藥理學(xué)方法來(lái)實(shí)現這個(gè)目標，并解決安全問(wèn)題。”
目前，這個(gè)團隊正在探索新的化合物，目的是增強癌癥患者BH4水平，希望有朝一日可以結合其他免疫療法或是單獨使用來(lái)治療癌癥。
已經(jīng)關(guān)張的Quarter公司也沒(méi)有白費功夫。此前三年時(shí)間里，他們已經(jīng)在各種疼痛模型中鑒定出了在體的BH4通路，開(kāi)發(fā)并檢測了1500多種潛在的BH4抑制劑，獲得了大量數據。現在，這些數據都可以利用起來(lái)，幫助他們向臨床推進(jìn)。沃爾夫教授預計，在一年半之內就可以啟動(dòng)免疫相關(guān)疾病的臨床測試。盡管還處于早期階段，沃爾夫教授與彭寧格教授都很看好這項技術(shù)的潛力。
沃爾夫教授感慨：“很有意思，我是個(gè)神經(jīng)生物學(xué)家，過(guò)去沒(méi)想過(guò)去做免疫學(xué)。可現如今，我想我們都得盡量避免把自己封鎖在小圈子里。”
彭寧格教授則說(shuō)：“如果保持開(kāi)放的心態(tài)，愿意追尋大自然告訴我們的事，那么在不同領(lǐng)域的交界處將會(huì )做出很多有意思的發(fā)現。”
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