目前，在炎性疾病（類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎）治療藥物市場(chǎng)中，JAK抑制劑占有很重要的地位，已經(jīng)獲得上市批準的包括：Incyte與諾華制藥的Ruxolitinib（JAKAVI）、輝瑞公司的Xeljanz（tofacitinib）以及新近Incyte與禮來(lái)的Olumiant（baricitinib）。同時(shí)，這類(lèi)藥物更多適應癥也在開(kāi)發(fā)中。
除了治療炎癥疾病，JAK抑制劑還可用于哮喘治療。雖然臨床前的研究表明，系統性的JAK抑制可以幫助治療哮喘，但是口服給藥抑制JAK的藥物可能引起相關(guān)副作用，這對于哮喘治療來(lái)說(shuō)是不可接受的。例如，由于擔心造成血凝塊，美國FDA一個(gè)獨立的專(zhuān)家小組曾對禮來(lái)的Olumiant提出了反對上市意見(jiàn)。JAK抑制劑的其他風(fēng)險還包括感染、貧血和中性粒細胞減少。
由于多數哮喘是由白細胞介素（IL）家族的2型細胞因子驅動(dòng)，而包括IL-4在內的多種IL通路均依賴(lài)JAK 1酶進(jìn)行信號轉導，因此這種理論為藥物開(kāi)發(fā)提供了一個(gè)假設：JAK 1的抑制如果僅限于肺，或可用于控制哮喘。
基于此，羅氏子公司基因泰克公司研究者們開(kāi)發(fā)出一種可吸入的JAK-1抑制劑iJak-381，并指出該小分子可以幫助治療哮喘，小鼠和豚鼠哮喘模型的臨床前結果均表現積極，其安全性?xún)?yōu)于具有系統性作用的Jak抑制劑。該研究結果已經(jīng)發(fā)表在《Science Translational Medicine》上。
研究顯示，小鼠吸入iJak-381后，肺中iJak-381的濃度約為血漿的950倍，而口服可生物利用的小分子JAK-1抑制劑會(huì )進(jìn)入全身循環(huán)。iJak-381在哮喘豚鼠吸入給藥時(shí)同樣僅限于肺部。在小鼠中，吸入iJak-381沒(méi)有引起全身免疫抑制，而口服JAK-1抑制劑則會(huì )引起全身免疫抑制。
在兩種哮喘小鼠模型和哮喘豚鼠模型中，iJak-381與空白對照相比減少了肺炎癥，并降低了預防性治療小鼠的氣道阻力。
評估Jak1在肺中的抑制作用的藥效學(xué)PD模型
在變態(tài)反應性哮喘小鼠模型中，iJak-381與系統給藥地塞米松相比，減少了中性粒細胞計數；iJak-381加全身地塞米松減少了肺部炎癥，而不會(huì )增加全身免疫抑制。結果表明，可吸入的JAK-1抑制劑可以與皮質(zhì)類(lèi)固醇聯(lián)合使用，而皮質(zhì)類(lèi)固醇是治療哮喘的主要藥物。
該研究的作者表示，目前對肺JAK-1抑制劑的額外測試應該放在尋找副作用方面，特別是那些在肺中的副作用。之后，還需要進(jìn)行臨床試驗來(lái)評估該藥物在人體中的潛在治療效益和安全性。（新浪醫藥編譯/David）
文章參考來(lái)源：
1、GENENTECH DEVELOPS INHALABLE JAK-1 INHIBITOR FOR ASTHMA
2、Genentech’s inhaled JAK1 inhibitor shows promise as a localized treatment for asthma
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