改革開(kāi)放40年期間，中國藥品研發(fā)大環(huán)境發(fā)生了怎樣的變化？藥品轉讓技術(shù)的政策又經(jīng)歷了哪些改革？且看下文。

       一、基礎研究

       近5年來(lái)，我國創(chuàng )新藥研發(fā)有了很大程度的提升。尤其是2017年，國內化藥、生物藥的創(chuàng )新藥申報出現了大幅度的增加，2017年申報的生物創(chuàng )新藥相比2016年漲幅達到了126.7%。

圖1-2-1 2013-2017年創(chuàng )新藥的申報情況（品種計）

       但從靶點(diǎn)來(lái)分析我國近5年來(lái)上市及申報的創(chuàng )新藥，不難發(fā)現，基本上是在已知靶點(diǎn)上的追蹤創(chuàng )新，我國基礎研究和轉化研究相對比較薄弱，深層次創(chuàng )新能力還有待加強。

       反觀(guān)歐美制藥強國，其從事新藥研發(fā)的主體主要包括三種[1]：

       1、大學(xué)和非盈利科研機構

       從事（致）疾病機理的研究——發(fā)現新的藥物靶點(diǎn)和創(chuàng )造新的臨床治療手段；新型藥物分子（平臺技術(shù)）的建立（比如人源化和全人源化治療性抗體）。研究經(jīng)費主要來(lái)自國家和專(zhuān)業(yè)基金機構的科研資助。研究成果的成功出路是技術(shù)授權或轉讓給大醫藥公司；研究人員得到風(fēng)險投資或政府資助，到大學(xué)科技園成立小公司自主創(chuàng )業(yè)。

       2、技術(shù)創(chuàng )新型中小公司

       基于公司創(chuàng )業(yè)人員自主的創(chuàng )新技術(shù)，致力于開(kāi)展新藥研發(fā)的早期研究。經(jīng)費主要來(lái)自早期風(fēng)險投資。成功的出路是被巨型制藥公司整體或部分兼并。偶爾也有小公司憑借優(yōu)秀的平臺技術(shù)自主發(fā)展成大公司，比如美國的Genetech，但是他還是以近500億美元的價(jià)格被瑞士Roche合并。

       3、超大型制藥公司

       集中一大批一流的科學(xué)家和工程技術(shù)人員，以極其精細的技術(shù)專(zhuān)業(yè)分工，采取類(lèi)似于工廠(chǎng)流水線(xiàn)的協(xié)作形式，針對新的靶點(diǎn)基于成熟的平臺技術(shù)進(jìn)行創(chuàng )新藥物分子的研發(fā)，或基于新的技術(shù)平臺針對新的和老的靶點(diǎn)研發(fā)創(chuàng )新藥物。巨大的研發(fā)經(jīng)費來(lái)自企業(yè)的利潤和資本市場(chǎng)的資金，成果的出路是產(chǎn)品上市。

       從國外制藥發(fā)達國家的新藥研發(fā)情況來(lái)看，新藥研發(fā)的主體是企業(yè)，大學(xué)、科研機構主要著(zhù)重基礎研究。同樣地，我國基礎研究力量也主要集中在科研院所，如北大藥學(xué)院、中國藥科大學(xué)、沈陽(yáng)藥科大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所新藥研究國家重點(diǎn)實(shí)驗室等。目前也有相當一部分創(chuàng )新型企業(yè)通過(guò)和國內科研院所或國外研究機構合作的方式進(jìn)行新藥的開(kāi)發(fā)，或者企業(yè)自主進(jìn)行研發(fā)，我國新藥研發(fā)的途經(jīng)和方式在逐漸的多樣化，但是都不能離開(kāi)基礎研究。

       哪個(gè)疾病領(lǐng)域的新藥研發(fā)比較困難？不少人首先會(huì )想到阿爾茨海默病。雖然我們對于阿爾茨海默病的疾病特征有了一定的了解，但是其致病機理一直處于“假說(shuō)”階段。因此，針對阿爾茨海默病的新藥研發(fā)屢遭失敗的情況也并不令人奇怪了。

       二、藥品監管與法規

       美國能成為全球最頂尖的制藥帝國，跟其背后強大的藥品監管機構——美國食品藥品監督管理局（簡(jiǎn)稱(chēng)FDA）有著(zhù)密不可分的關(guān)系。FDA在藥品研發(fā)、注冊、監管、流通等領(lǐng)域政策法規導向的合理和先進(jìn)性，對我國藥品監管來(lái)說(shuō)具有巨大的借鑒意義。

       我國藥品監管上遺留了很多歷史問(wèn)題，也經(jīng)歷了多次改革。回顧每一次改革，多數以舊問(wèn)題被積壓，新問(wèn)題又出現告終，改革并不深入和徹底。因此，從2015年8月18日國務(wù)院發(fā)布關(guān)于《改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》起，我國對藥品醫療器械審評審批制度再次進(jìn)行了大刀闊斧地改革。

       （一）新藥相關(guān)監管法規的變革

       1.新藥的重新定義

       我國對“新藥”的定義經(jīng)歷了多次變更，“新藥”的定義從1985年“我國未生產(chǎn)過(guò)的藥品”，到2002年 “未曾在中國境內上市銷(xiāo)售的藥品”，再到2015年才終于確定為“未在中國境內外上市銷(xiāo)售的藥品”，新藥從“中國新”到“全球新”的轉變，整整摸索了30年。通過(guò)不斷地改革，我國對創(chuàng )新藥、改良型新藥、仿制藥才有了最清晰的認識。

       2.開(kāi)展藥品上市許可持有人制度（MAH）試點(diǎn)

       藥品上市許可持有人制度的建立是我國藥品監管走向國際化的一項大改革。MAH出臺之前，我國實(shí)行的是上市許可和生產(chǎn)許可統一捆綁的管理模式，只有生產(chǎn)企業(yè)才可以申請藥品注冊，取得最終的藥品批準文號。MAH實(shí)施后，藥品研發(fā)和藥品生產(chǎn)實(shí)現分離，藥品研發(fā)機構和科研人員也擁有藥品的批準文號，使我國藥品研發(fā)格局發(fā)生了變化，利好新藥研發(fā)，同時(shí)對藥品全生命周期的安全性、有效性提出更為嚴格的要求。該制度的落地有利于推動(dòng)我國新藥研發(fā)的快速發(fā)展。

       3.新藥的臨床試驗管理改革

       臨床試驗機構資格認定實(shí)行備案管理。具備臨床試驗條件的機構在食品藥品監管部門(mén)指定網(wǎng)站登記備案后，可接受藥品醫療器械注冊申請人委托開(kāi)展臨床試驗。雖然取消對臨床試驗機構GCP（藥品臨床試驗管理規范）認定制度，但并不意味著(zhù)降低了準入門(mén)檻。相反，通過(guò)增加臨床研究資源，增強臨床試驗機構監管的效率，同時(shí)也進(jìn)一步保證臨床試驗的質(zhì)量。

       優(yōu)化臨床試驗審批程序，臨床試驗申請默示許可制。建立完善注冊申請人與審評機構的溝通交流機制。受理藥物臨床試驗和需審批的醫療器械臨床試驗申請前，審評機構應與注冊申請人進(jìn)行會(huì )議溝通，提出意見(jiàn)建議。受理臨床試驗申請后一定期限內，食品藥品監管部門(mén)未給出否定或質(zhì)疑意見(jiàn)即視為同意，注冊申請人可按照提交的方案開(kāi)展臨床試驗。期限的設定，對藥品審評部分施加了壓力，必須在規定的時(shí)間內完成技術(shù)審評；對企業(yè)來(lái)說(shuō)，降低了審評積壓導致審評周期過(guò)長(cháng)的風(fēng)險，有效調整使資源合理應用。

       接受境外臨床試驗數據。在境外多中心取得的臨床試驗數據，符合中國藥品醫療器械注冊相關(guān)要求的，可用于在中國申報注冊申請。為實(shí)現國內國外藥品同步上市邁出了積極的一步。

       （二）仿制藥相關(guān)監管法規的變革

       “仿制藥”是與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的替代藥品，具有降低醫療支出，提高藥品可及性，提升醫療服務(wù)水平等重要經(jīng)濟和社會(huì )效益。國際上普遍采取鼓勵創(chuàng )新和鼓勵仿制并重的政策取向，并在促進(jìn)仿制藥研發(fā)創(chuàng )新、供應保障、臨床使用等方面進(jìn)行積極探索。印度主要通過(guò)制定嚴格的藥品專(zhuān)利授予標準、對“常青專(zhuān)利”予以嚴格限制、注重發(fā)揮強制許可的威懾作用、鼓勵有能力的企業(yè)積極提出強制許可申請等措施，促進(jìn)仿制藥的發(fā)展。美國通過(guò)簡(jiǎn)化仿制藥審評審批流程、推進(jìn)仿制藥替代使用、建立“橙皮書(shū)”制度（美國將所有FDA批準的、經(jīng)過(guò)安全性和有效性評價(jià)的處方藥與非處方藥的藥品名單編印成書(shū)，并在附錄部分發(fā)布所批準藥品相關(guān)專(zhuān)利信息，定期公布。由于該書(shū)的書(shū)皮顏色為桔色，俗稱(chēng)“橙皮書(shū)”）、適度實(shí)施藥品強制許可等政策，促進(jìn)仿制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

       改革開(kāi)放以來(lái)，我國仿制藥行業(yè)取得了快速發(fā)展，產(chǎn)業(yè)規模不斷擴大，數量品種不斷豐富，在近17萬(wàn)個(gè)藥品批文中95%以上都是仿制藥，為保障廣大人民群眾的身體健康作出了重大貢獻。但也要看到，由于各種原因，我國仿制藥行業(yè)大而不強，“多小散亂差”的局面仍還存在，藥品質(zhì)量差異較大，高質(zhì)量藥品市場(chǎng)主要被國外原研藥占領(lǐng)，部分原研藥價(jià)格虛高，廣大人民群眾對高質(zhì)量仿制藥的需求與現行藥品可及性和可負擔性相比，還有一定差距，迫切需要改革完善。

       1.一致性評價(jià)工作的落實(shí)

       早在2013年，國家食品藥品監督管理總局就提出了開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作。2015年，原國家食品藥品監督管理總局發(fā)布《關(guān)于化學(xué)藥生物等效性試驗實(shí)行備案管理的公告》，BE試驗由藥監總局批準開(kāi)展改為備案后企業(yè)自主開(kāi)展。直到2016年3月，國務(wù)院發(fā)布《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)》，一致性評價(jià)工作才算落實(shí)實(shí)施。各省市也相繼出臺了非常給力的政策支持企業(yè)開(kāi)展一致性工作，包括資金資助，對通過(guò)一致性評價(jià)品種給予招標采購的優(yōu)待。藥品一致性評價(jià)工作的順利開(kāi)展，對于我國仿制藥市場(chǎng)規范具有巨大的意義。

       2.建立《中國上市目錄集》

       《中國上市目錄集》，它有一個(gè)更為業(yè)界熟知的名字：《中國橙皮書(shū)》。與美國FDA的《Orange Book》相同，《中國橙皮書(shū)》對于我國藥品研發(fā)具有同等意義，其收錄了中國具有安全性、有效性和質(zhì)量可控性的藥品，并確定了參比制劑和標準制劑，進(jìn)行實(shí)時(shí)更新。

       3.制定鼓勵仿制的藥品目錄

       2012年-2016年，全球共有631個(gè)原研藥專(zhuān)利到期，由于信息不對稱(chēng)、技術(shù)難度大以及一些罕見(jiàn)病藥品市場(chǎng)規模較小等原因，國內仿制跟進(jìn)的速度還很慢，許多專(zhuān)利到期藥，沒(méi)有企業(yè)提出仿制注冊申請。在建立《中國上市目錄集》的基礎上，制定鼓勵仿制的藥品目錄，通過(guò)對列入目錄內的藥品注冊申請優(yōu)先審評審批，以鼓勵引導制藥企業(yè)和研發(fā)機構有序研發(fā)、注冊和生產(chǎn)，讓更多制藥企業(yè)通過(guò)公開(kāi)競爭方式獲得仿制研發(fā)權益，促進(jìn)更多臨床必需、療效確切、供應短缺的仿制藥盡快上市，一方面可以解決部分原研藥價(jià)格過(guò)高問(wèn)題，一方面可以解決部分藥品在我國短短缺的問(wèn)題，大力提高藥品的可及性和供應保障能力。

       2017年，原國家食品藥品監督管理局總局正式成為國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )（ICH）成員，意味著(zhù)中國在藥品研發(fā)和注冊國際化道路上邁出了歷史性一步。在CFDA加入ICH后，我國藥品審評審批改革的步伐也會(huì )越發(fā)加快。

       4.原輔料包材關(guān)聯(lián)審批

       2017年11月，CFDA發(fā)布的《關(guān)于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》，取消藥用輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥包材）審批，原料藥、藥用輔料和藥包材在審批藥品制劑注冊申請時(shí)一并審評審批。實(shí)行藥品與藥用原輔料和包裝材料關(guān)聯(lián)審批，以制劑審評為核心，根據制劑生產(chǎn)及質(zhì)量要求決定原輔料的質(zhì)量要求，進(jìn)而提升原輔料審評技術(shù)要求的科學(xué)性、針對性，提高藥品原輔料和包裝材料質(zhì)量。原料藥的關(guān)聯(lián)審評制度的實(shí)施終止了原料藥批準文號制度，也被視為DMF制度的過(guò)渡期政策。

       （三）藥品的保護政策

       1.新藥監測期

       1999年實(shí)施的《新藥審批辦法》中，對新藥實(shí)行保護制度，在新藥保護期內不受理其他國內企業(yè)的注冊申請。當時(shí)我國對新藥的定義為“我國未生產(chǎn)過(guò)的藥品”，也就是說(shuō)，只要是能首家仿制國外品種的中國企業(yè)，就能夠獲得新藥保護期。對于已經(jīng)獲批進(jìn)口的品種，國內首仿的企業(yè)仍舊獲得新藥保護期的情況顯然是不合理的。

       因此，在2002年頒布的《藥品注冊管理辦法》（試行）中提出了“新藥監測期”的概念，監測期內的新藥，國家藥品監督管理局不批準其他企業(yè)生產(chǎn)和進(jìn)口。

       新藥監測期只針對國產(chǎn)藥品，對于進(jìn)口藥品不予監測；增加新的適應癥，2007版《藥品注冊管理辦法》中無(wú)論是化藥1.6類(lèi)，還是3.4類(lèi)，都沒(méi)有設立監測期。

       2016年化藥注冊分類(lèi)改革，將國產(chǎn)新藥劃分為創(chuàng )新藥和改良型新藥，均可設立不同年限的監測期（包括增加新適應癥的情況），鼓勵新藥研發(fā)。

表1-2-5 新藥監測期期限表（說(shuō)明：除以下情形的新藥外，其余不設立監測期）

       2.藥品知識產(chǎn)權保護制度

       我國第一部《專(zhuān)利法》在1984年3月21日頒布，同年4月1日施行。《專(zhuān)利法》實(shí)施初期，規定對藥品和用化學(xué)方法獲得的物質(zhì)不授予專(zhuān)利權。1993年實(shí)施的《專(zhuān)利法》中將藥品和用化學(xué)方法獲得的物質(zhì)從不授予專(zhuān)利權項下剔除，也就是說(shuō)從1993年1月1日起可以申請化合物專(zhuān)利保護。

       專(zhuān)利制度在藥品研發(fā)中有著(zhù)很重要的地位，2017年10月國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》，針對藥品知識產(chǎn)權的保護也提出了相應的要求。

       探索建立藥品專(zhuān)利鏈接制度。為保護專(zhuān)利權人合法權益，降低仿制藥專(zhuān)利侵權風(fēng)險，鼓勵仿制藥發(fā)展，探索建立藥品審評審批與藥品專(zhuān)利鏈接制度。

       開(kāi)展藥品專(zhuān)利期限補償制度試點(diǎn)。選擇部分新藥開(kāi)展試點(diǎn)，對因臨床試驗和審評審批延誤上市的時(shí)間，給予適當專(zhuān)利期限補償。

       建立專(zhuān)利強制許可藥品優(yōu)先審評審批制度。在公共健康受到重大威脅情況下，對取得實(shí)施強制許可的藥品注冊申請，予以?xún)?yōu)先審評審批。

       完善和落實(shí)藥品試驗數據保護制度。藥品注冊申請人在提交注冊申請時(shí)，可同時(shí)提交試驗數據保護申請。對創(chuàng )新藥、罕見(jiàn)病治療藥品、兒童專(zhuān)用藥、創(chuàng )新治療用生物制品以及挑戰專(zhuān)利成功藥品注冊申請人提交的自行取得且未披露的試驗數據和其他數據，給予一定的數據保護期。

       3.中藥保護制度

       我國政府高度重視對中藥品種的保護，實(shí)行中藥品種保護制度。1991年國務(wù)院把中藥品種的保護法規列入國家立法計劃，由國務(wù)院法制局牽頭，衛生部、國家中醫藥管理局參加起草的《中藥品種保護條例》，1992年10月14日由國務(wù)院頒布，1993年1月1日起施行。

       我國的中藥品種保護制度屬于行政保護措施，是對中藥品種的保護措施。中藥品種保護制度的實(shí)施有重要作用，促進(jìn)了中藥品種質(zhì)量的提高，保護了中藥生產(chǎn)企業(yè)的合法權益，促進(jìn)了中藥產(chǎn)業(yè)的集約化、規模化和規范化生產(chǎn)。根據CFDA數據庫顯示，截至到2016年6月6日，國內共有308個(gè)中藥保護品種，對中藥的發(fā)展起著(zhù)重要的意義。308個(gè)中藥保護品種中銷(xiāo)售額過(guò)億的品種有46個(gè)，其中銷(xiāo)售額超過(guò)十億的中藥保護品種有4個(gè)，都是中藥注射劑，包括注射用丹參多酚酸鹽、康萊特注射液、參芪扶正注射液和痰熱清注射液。這些中藥保護品種覆蓋心血管、骨科、婦科、兒科等多個(gè)治療領(lǐng)域。

       為完善中藥品種保護制度技術(shù)標準拴釋、資料要求和申請程序等方面，原國家食品藥品監督管理局在《中藥品種保護條例》的基礎上又頒布了《中藥品種保護指導原則》，對原條例在具體操作細節上進(jìn)一步規范。同時(shí)，國家為了振興傳統中醫藥而制定的《中醫藥法》，在2016年12月15日通過(guò)，于2017年7月1日開(kāi)始實(shí)施，作為中藥保護法律體系的上位法，明確了中醫藥在我國醫藥體系中的重要位置，為中醫藥發(fā)展的各個(gè)方面提供了法律支撐。并且，《中藥發(fā)展戰略規劃綱要（2016-2030年）》中提到健全中醫藥法律體系，推動(dòng)頒布并實(shí)施中醫藥法，研究制定配套政策法規和部級規章，加快《中藥品種保護條例》的修訂，完善中藥法律保護體系，修訂工作將在理論與實(shí)踐進(jìn)一步完善后，跟隨《中醫藥法》的實(shí)施展開(kāi)。

       三、市場(chǎng)支持

       （一）國家醫保目錄

       2017年國家人力資源和社會(huì )保障部公布了最新的醫保目錄，距離上一次國家醫保目錄的更新已經(jīng)8年之久。而本次調整將包括西達本胺、埃克替尼、康柏西普等在內的多個(gè)國產(chǎn)創(chuàng )新藥全部納入。

表1-2-1 2017年國家醫保目錄新增自主研發(fā)創(chuàng )新藥品種（化藥部分）

       對于創(chuàng )新藥來(lái)說(shuō)，多數以治療重大疾病、罕見(jiàn)病等特殊病種的藥品為主，一般治療費用相對較高，對患者來(lái)說(shuō)治療負擔太大。因此能夠順利進(jìn)入國家醫保目錄，對患者和企業(yè)來(lái)說(shuō)都有著(zhù)重大的意義。

       2017版國家醫保目錄落地之后，人力資源社會(huì )保障部隨后又發(fā)布了《關(guān)于公開(kāi)征求建立完善基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄動(dòng)態(tài)調整機制有關(guān)意見(jiàn)建議的通知》，人力資源社會(huì )保障部擬逐步建立藥品目錄動(dòng)態(tài)調整機制：將對動(dòng)態(tài)調整醫保藥品目錄時(shí)如何平衡兼顧臨床需求、支持創(chuàng )新與醫保基金承受能力；醫保藥品目錄動(dòng)態(tài)調整的范圍，新批準的藥品、專(zhuān)利藥、非獨家品種、目錄外已上市品種應分別采取怎樣的辦法和規則等進(jìn)行征求意見(jiàn)。

       藥品目錄動(dòng)態(tài)調整機制如果實(shí)施，對于新上市的藥品、專(zhuān)利藥等是重大利好，將影響我國藥品的市場(chǎng)銷(xiāo)售格局，進(jìn)而推進(jìn)我國藥品研發(fā)的積極性。

       （二）藥品價(jià)格

       在我國，由于仿制藥質(zhì)量和療效與原研藥之間存在差距，因此在藥品價(jià)格上差異較大。即使原研藥專(zhuān)利到期，其藥品價(jià)格依然居高不下。

表1-2-2 原研藥與國產(chǎn)仿制藥中標價(jià)格對比（部分）

       目前，我國對于原研專(zhuān)利藥品通過(guò)政府介入談判形成價(jià)格，如何平衡專(zhuān)利藥品價(jià)格降低和企業(yè)獲益之間的平衡，這是一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。1984年，美國國會(huì )通過(guò)《藥品價(jià)格競爭和專(zhuān)利期補償法案》，正式開(kāi)啟仿制藥時(shí)代。法案巧妙地平衡了仿制藥和創(chuàng )新藥關(guān)系，既鼓勵了仿制藥發(fā)展，又延長(cháng)了專(zhuān)利保護期，為新藥的研發(fā)提供足夠的動(dòng)力。通過(guò)政策制約藥品價(jià)格的同時(shí)，也需要不斷提高我國仿制藥的水平，縮小與原研藥之間的差距，才能真正平衡藥品價(jià)格。

       隨著(zhù)一致性評價(jià)工作的展開(kāi)，我國各省市對通過(guò)一致性評價(jià)的藥品，在藥品采購方面的政策支持也有較大進(jìn)展，有利于促進(jìn)與原研藥質(zhì)量和療效一致的仿制藥和原研藥平等競爭。

表1-2-3 各省市一致性評價(jià)品種政策支持

       （三）新藥重大專(zhuān)項

       重大新藥創(chuàng )制科技重大專(zhuān)項（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“新藥重大專(zhuān)項”）于2008年啟動(dòng)實(shí)施。由國務(wù)院統一領(lǐng)導，科技部會(huì )同發(fā)展改革委、財政部統籌協(xié)調；成立了由10個(gè)部門(mén)聯(lián)合組成的領(lǐng)導小組，科技部為組長(cháng)單位，負責領(lǐng)導決策和部門(mén)協(xié)調；國家衛生計生委和中央軍委后勤保障部衛生局作為牽頭組織部門(mén)，按照領(lǐng)導小組要求，負責落實(shí)專(zhuān)項組織實(shí)施工作。重大新藥創(chuàng )制科技重大專(zhuān)項是當前鼓勵創(chuàng )新藥物研制的諸多措施之一。

表1-2-4 已納入重大專(zhuān)項品種TOP10的企業(yè)（截止2017年底）

       改革開(kāi)放40年藥品轉讓技術(shù)的政策變化

       藥品的技術(shù)轉讓分為新藥的技術(shù)轉讓和藥品生產(chǎn)技術(shù)轉讓?zhuān)湔攮h(huán)境經(jīng)歷了“限制轉讓——鼓勵轉讓——限制轉讓——MAH制度落地”的變化過(guò)程。

       一、第一階段：限制轉讓

       現行《藥品注冊管理辦法》于2007年7月1日頒布，2007年10月1日正式施行；2009年8月19日，原國家食品藥品監管局發(fā)布關(guān)于印發(fā)《藥品技術(shù)轉讓注冊管理規定》的通知，《藥品技術(shù)轉讓注冊管理規定》（以下稱(chēng)該規定）作為《藥品注冊管理辦法》的第四個(gè)配套文件正式發(fā)布實(shí)施，原相關(guān)藥品技術(shù)轉讓的規定同時(shí)廢止。

       該規定對新藥技術(shù)轉讓和藥品生產(chǎn)技術(shù)轉讓注冊申報的條件做出了明確的規定：

       （一）新藥技術(shù)轉讓注冊申報的條件

       1.持有《新藥證書(shū)》的：對于僅持有《新藥證書(shū)》，但未取得藥品批準文號的新藥技術(shù)轉讓?zhuān)D讓方應當為《新藥證書(shū)》所有署名單位。

       2.持有《新藥證書(shū)》并取得藥品批準文號的，且尚未進(jìn)入監測期或處于新藥監測期的：對于持有《新藥證書(shū)》并取得藥品批準文號的新藥技術(shù)轉讓?zhuān)D讓方除《新藥證書(shū)》所有署名單位外，還應當包括持有藥品批準文號的藥品生產(chǎn)企業(yè)。

       （二）藥品生產(chǎn)技術(shù)轉讓注冊申報的條件

       1.持有《新藥證書(shū)》或持有《新藥證書(shū)》并取得藥品批準文號，其新藥監測期已屆滿(mǎn)的；持有《新藥證書(shū)》或持有《新藥證書(shū)》并取得藥品批準文號的制劑，不設監測期的可申請藥品生產(chǎn)技術(shù)轉讓。

       2.未取得《新藥證書(shū)》的品種，轉讓方與受讓方應當均為符合法定條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)，其中一方持有另一方50%以上股權或股份，或者雙方均為同一藥品生產(chǎn)企業(yè)控股50%以上的子公司的。

       3.已獲得《進(jìn)口藥品注冊證》的品種，其生產(chǎn)技術(shù)可以由原進(jìn)口藥品注冊申請人轉讓給境內藥品生產(chǎn)企業(yè)。

       該階段禁止生產(chǎn)線(xiàn)轉讓?zhuān)袟l件允許單品種轉讓。對于已取得《新藥證書(shū)》的新藥技術(shù)轉讓或藥品生產(chǎn)技術(shù)轉讓較容易，對于未獲得《新藥證書(shū)》的藥品生產(chǎn)技術(shù)轉讓的限制相對嚴格。

       附：《藥品技術(shù)轉讓注冊管理規定》（部分）

       第二章新藥技術(shù)轉讓注冊申報的條件

       第四條屬于下列情形之一的，可以在新藥監測期屆滿(mǎn)前提出新藥技術(shù)轉讓的注冊申請：

       （一）持有《新藥證書(shū)》的；

       （二）持有《新藥證書(shū)》并取得藥品批準文號的。

       對于僅持有《新藥證書(shū)》、尚未進(jìn)入新藥監測期的制劑或持有《新藥證書(shū)》的原料藥，自《新藥證書(shū)》核發(fā)之日起，應當在按照《藥品注冊管理辦法》附件六相應制劑的注冊分類(lèi)所設立的監測期屆滿(mǎn)前提出新藥技術(shù)轉讓的申請。

       第五條新藥技術(shù)轉讓的轉讓方與受讓方應當簽訂轉讓合同。

       對于僅持有《新藥證書(shū)》，但未取得藥品批準文號的新藥技術(shù)轉讓?zhuān)D讓方應當為《新藥證書(shū)》所有署名單位。

       對于持有《新藥證書(shū)》并取得藥品批準文號的新藥技術(shù)轉讓?zhuān)D讓方除《新藥證書(shū)》所有署名單位外，還應當包括持有藥品批準文號的藥品生產(chǎn)企業(yè)。

       第六條轉讓方應當將轉讓品種的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準等相關(guān)技術(shù)資料全部轉讓給受讓方，并指導受讓方試制出質(zhì)量合格的連續3個(gè)生產(chǎn)批號的樣品。

       第七條新藥技術(shù)轉讓申請，如有提高藥品質(zhì)量，并有利于控制安全性風(fēng)險的變更，應當按照相關(guān)的規定和技術(shù)指導原則進(jìn)行研究，研究資料連同申報資料一并提交。

       第八條新藥技術(shù)轉讓注冊申請獲得批準之日起，受讓方應當繼續完成轉讓方原藥品批準證明文件中載明的有關(guān)要求，例如藥品不良反應監測和Ⅳ期臨床試驗等后續工作。

       第三章藥品生產(chǎn)技術(shù)轉讓注冊申報的條件

       第九條屬于下列情形之一的，可以申請藥品生產(chǎn)技術(shù)轉讓?zhuān)?/p>

       （一）持有《新藥證書(shū)》或持有《新藥證書(shū)》并取得藥品批準文號，其新藥監測期已屆滿(mǎn)的；

       持有《新藥證書(shū)》或持有《新藥證書(shū)》并取得藥品批準文號的制劑，不設監測期的；

       僅持有《新藥證書(shū)》、尚未進(jìn)入新藥監測期的制劑或持有《新藥證書(shū)》不設監測期的原料藥，自《新藥證書(shū)》核發(fā)之日起，按照《藥品注冊管理辦法》附件六相應制劑的注冊分類(lèi)所設立的監測期已屆滿(mǎn)的。

       （二）未取得《新藥證書(shū)》的品種，轉讓方與受讓方應當均為符合法定條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)，其中一方持有另一方50%以上股權或股份，或者雙方均為同一藥品生產(chǎn)企業(yè)控股50%以上的子公司的。

       （三）已獲得《進(jìn)口藥品注冊證》的品種，其生產(chǎn)技術(shù)可以由原進(jìn)口藥品注冊申請人轉讓給境內藥品生產(chǎn)企業(yè)。

       第十條藥品生產(chǎn)技術(shù)轉讓的轉讓方與受讓方應當簽訂轉讓合同。

       第十一條轉讓方應當將所涉及的藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等全部資料和技術(shù)轉讓給受讓方，指導受讓方完成樣品試制、規模放大和生產(chǎn)工藝參數驗證實(shí)施以及批生產(chǎn)等各項工作，并試制出質(zhì)量合格的連續3個(gè)生產(chǎn)批號的樣品。受讓方生產(chǎn)的藥品應當與轉讓方生產(chǎn)的藥品質(zhì)量一致。

       第十二條受讓方的藥品處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等應當與轉讓方一致，不應發(fā)生原料藥來(lái)源、輔料種類(lèi)、用量和比例，以及生產(chǎn)工藝和工藝參數等影響藥品質(zhì)量的變化。

       第十三條受讓方的生產(chǎn)規模應當與轉讓方的生產(chǎn)規模相匹配，受讓方生產(chǎn)規模的變化超出轉讓方原規模10倍或小于原規模1/10的，應當重新對生產(chǎn)工藝相關(guān)參數進(jìn)行驗證，驗證資料連同申報資料一并提交。

       二、第二階段：鼓勵轉讓

       隨著(zhù)新版GMP認證的推行，其認證條件不斷提高，對于一批無(wú)能力通過(guò)新版GMP認證的企業(yè)來(lái)說(shuō)無(wú)疑是陷入了困境。為了鼓勵藥品生產(chǎn)向優(yōu)勢企業(yè)集中，支持研發(fā)和生產(chǎn)、制造和流通、原料藥和制劑、中藥材和中成藥等企業(yè)之間的上下游整合，支持企業(yè)開(kāi)展兼并重組、資源整合，實(shí)現規模化、集約化經(jīng)營(yíng)，提高產(chǎn)業(yè)集中度，2012年12月21日，國家食品藥品監督管理局、國家發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部、衛生部聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于加快實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范促進(jìn)醫藥產(chǎn)業(yè)升級有關(guān)問(wèn)題的通知》（國食藥監安[2012]376號），對藥品技術(shù)轉讓提出新的要求：

       1.對企業(yè)兼并重組或企業(yè)集團內部?jì)?yōu)化資源配置而發(fā)生的藥品技術(shù)轉讓注冊等申請，進(jìn)一步提高審評審批速度，由省級藥品監督管理部門(mén)進(jìn)行技術(shù)審評、生產(chǎn)現場(chǎng)檢查以及質(zhì)量保證體系審核。符合要求的，報國家藥品監督管理部門(mén)審批。

       2.藥品生產(chǎn)企業(yè)主動(dòng)放棄全廠(chǎng)或部分劑型生產(chǎn)改造的，可將其現有藥品技術(shù)在規定期限內轉讓給已通過(guò)新修訂藥品GMP認證的企業(yè)。但一個(gè)劑型的藥品技術(shù)僅限于一次性轉讓給一家企業(yè)。

       3.注射劑等無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)應在2014年12月31日前、其他類(lèi)別藥品生產(chǎn)企業(yè)應在2016年12月31日前按上述要求提出藥品技術(shù)轉讓注冊等申請，同時(shí)申請注銷(xiāo)相應藥品生產(chǎn)許可和藥品批準文號。逾期藥品監督管理部門(mén)不予受理。

       該文件的發(fā)布在限期內鼓勵企業(yè)進(jìn)行藥品技術(shù)轉讓?zhuān)送粋€(gè)劑型生產(chǎn)線(xiàn)的藥品技術(shù)，并將技術(shù)審評、生產(chǎn)現場(chǎng)檢查的權限下放至省級藥品監督管理部門(mén)。

       2013年2月22日，國家食品藥品監督管理局發(fā)布《關(guān)于做好實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范過(guò)程中藥品技術(shù)轉讓有關(guān)事項的通知》（國食藥監注[2013]38號），對實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（藥品GMP）過(guò)程中藥品生產(chǎn)企業(yè)整體搬遷、兼并等情形涉及的藥品技術(shù)轉讓有關(guān)事項作出了說(shuō)明：

       一、符合下列情形的，可申請藥品技術(shù)轉讓?zhuān)?/p>

       （一）藥品生產(chǎn)企業(yè)整體搬遷或被兼并后整體搬遷的，原址藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品生產(chǎn)技術(shù)可轉讓至新址藥品生產(chǎn)企業(yè)。

       （二）兼并重組中藥品生產(chǎn)企業(yè)一方持有另一方50％以上股權或股份的，或者雙方均為同一企業(yè)控股50%以上股權或股份的藥品生產(chǎn)企業(yè)，雙方可進(jìn)行藥品技術(shù)轉讓。

       （三）放棄全廠(chǎng)或部分劑型生產(chǎn)改造的藥品生產(chǎn)企業(yè)，可將相應品種生產(chǎn)技術(shù)轉讓給已通過(guò)新修訂藥品GMP認證的企業(yè)，但同一劑型所有品種生產(chǎn)技術(shù)僅限于一次性轉讓給一家藥品生產(chǎn)企業(yè)。放棄原料藥GMP改造的，相應藥品品種可進(jìn)行技術(shù)轉讓?zhuān)D入方接受轉讓后再進(jìn)行新修訂藥品GMP認證。

       注射劑等無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)應在2014年12月31日前、其他類(lèi)別藥品生產(chǎn)企業(yè)應在2016年12月31日前按上述要求提出藥品技術(shù)轉讓注冊申請，逾期藥品監督管理部門(mén)不予受理。

       該通知對于注射劑等無(wú)菌藥品和非無(wú)菌藥品的技術(shù)轉讓注冊申請設置了不同的轉讓期限。

       2014年12月8日，國家食品藥品監管管理總局辦公廳發(fā)布《關(guān)于注射劑等無(wú)菌藥品技術(shù)轉讓有關(guān)事項的通知》食藥監辦藥化管〔2014〕203號，再次強調了注射劑等無(wú)菌藥品技術(shù)轉讓時(shí)限問(wèn)題，從2015年1月1日起，明確了對已經(jīng)受理的注射劑等無(wú)菌藥品技術(shù)轉讓的注冊申請，繼續由省級藥品監督管理部門(mén)進(jìn)行審評，對于未受理的無(wú)菌藥品，按原藥品技術(shù)轉讓要求報CFDA審評審批。其他類(lèi)別藥品生產(chǎn)企業(yè)應在2016年12月31日仍然鼓勵藥品技術(shù)轉讓。

       三、藥品上市許可持有人制度（MAH）的實(shí)施

       （一）MAH制度工作的試點(diǎn)

       2015年8月18日，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》（國發(fā)〔2015〕44號），《意見(jiàn)》提出開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)。允許藥品研發(fā)機構和科研人員申請注冊新藥，在轉讓給企業(yè)生產(chǎn)時(shí)，只進(jìn)行生產(chǎn)企業(yè)現場(chǎng)工藝核查和產(chǎn)品檢驗，不再重復進(jìn)行藥品技術(shù)審評。試點(diǎn)工作在依照法定程序取得授權后開(kāi)展。

       2016年6月6日，國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案的通知》（國辦發(fā)〔2016〕41號），根據《全國人民代表大會(huì )常務(wù)委員會(huì )關(guān)于授權國務(wù)院在部分地方開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問(wèn)題的決定》，在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等10個(gè)省（市）開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)。實(shí)施至2018年11月4日。標志著(zhù)我國藥品上市許可持有人制度開(kāi)始建立。

       2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》：

       （二十二）推動(dòng)上市許可持有人制度全面實(shí)施。及時(shí)總結藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)經(jīng)驗，推動(dòng)修訂藥品管理法，力爭早日在全國推開(kāi)。允許醫療器械研發(fā)機構和科研人員申請醫療器械上市許可。

       （二十三）落實(shí)上市許可持有人法律責任。藥品上市許可持有人須對藥品臨床前研究、臨床試驗、生產(chǎn)制造、銷(xiāo)售配送、不良反應報告等承擔全部法律責任，確保提交的研究資料和臨床試驗數據真實(shí)、完整、可追溯，確保生產(chǎn)工藝與批準工藝一致且生產(chǎn)過(guò)程持續合規，確保銷(xiāo)售的各批次藥品與申報樣品質(zhì)量一致，確保對上市藥品進(jìn)行持續研究，及時(shí)報告發(fā)生的不良反應，評估風(fēng)險情況，并提出改進(jìn)措施。

       醫療器械上市許可持有人須對醫療器械設計開(kāi)發(fā)、臨床試驗、生產(chǎn)制造、銷(xiāo)售配送、不良事件報告等承擔全部法律責任，確保提交的研究資料和臨床試驗數據真實(shí)、完整、可追溯，確保對上市醫療器械進(jìn)行持續研究，及時(shí)報告發(fā)生的不良事件，評估風(fēng)險情況，并提出改進(jìn)措施。

       受藥品醫療器械上市許可持有人委托進(jìn)行研發(fā)、臨床試驗、生產(chǎn)制造、銷(xiāo)售配送的企業(yè)、機構和個(gè)人，須承擔法律法規規定的責任和協(xié)議約定的責任。

       （二十四）建立上市許可持有人直接報告不良反應和不良事件制度。上市許可持有人承擔不良反應和不良事件報告的主體責任，隱瞞不報或逾期報告的，依法從嚴懲處。食品藥品監管部門(mén)應對報告的不良反應和不良事件進(jìn)行調查分析，視情責令上市許可持有人采取暫停銷(xiāo)售、召回、完善質(zhì)量控制等措施。

       藥品上市許可持有人制度（MAH）的核心內容是藥品批準文號和生產(chǎn)許可脫離，允許試點(diǎn)的藥品研發(fā)機構和科研人員取得藥品的批準文號，并且對藥品質(zhì)量承擔相應的責任。MAH出臺之前，我們國家實(shí)行的是上市許可和生產(chǎn)許可統一捆綁的管理模式，只有生產(chǎn)企業(yè)才可以申請藥品注冊，取得最終的藥品批準文號。這種藥品注冊與生產(chǎn)許可“捆綁”的模式，不利于鼓勵創(chuàng )新，不利于保障藥品供應，不利于抑制低水平重復建設。開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作，對于鼓勵藥品創(chuàng )新、提升藥品質(zhì)量具有重要意義。

表1-2-6 各省市藥品上市許可持有人制度實(shí)施進(jìn)度

       （二）MAH制度取得的階段性成效

       國家食品藥品監督管理總局統計了截至2016年12月25日各試點(diǎn)省份藥品上市許可持有人試點(diǎn)品種申報情況，如下表所示。

       表1-2-7 藥品上市許可持有人試點(diǎn)品種申報情況表（截至2016年12月25日）

       2016年12月23日，由山東省齊魯制藥有限公司研發(fā)的抗腫瘤新藥吉非替尼及片劑經(jīng)國家食品藥品監管總局批準取得持有人文號，成為我國首個(gè)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)品種。

       2017年3月27日，浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠(chǎng)的蘋(píng)果酸奈諾沙星原料藥及其膠囊劑經(jīng)國家食品藥品監管總局批準取得了藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)品種，浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠(chǎng)為本品上市許可持有人。這是我國實(shí)施藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作以來(lái)，獲批的首個(gè)創(chuàng )新藥

       2017年8月，浙江康德藥業(yè)集團股份有限公司申報的丹龍口服液經(jīng)國家食品藥品監管總局批準取得了新藥生產(chǎn)批件，同時(shí)該公司獲得藥品上市許可持有人。這是我國實(shí)施藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作以來(lái)，發(fā)放的首個(gè)中藥新藥上市許可持有人文號。標志著(zhù)中藥新藥的上市許可持有人制度試點(diǎn)工作邁出了可喜的一步。

       2018年6月，上海安必生制藥技術(shù)有限公司成為國內首家獲得上市許可持有人文號的藥品研發(fā)機構。2016年9月，安必生以MAH申請人身份向國家食品藥品監督管理局提交了孟魯司特鈉咀嚼片和普通片的上市申請。這兩個(gè)品種是上海市食品藥品監督管理局公布的首批參加MAH試點(diǎn)品種。安必生將其委托給杭州民生濱江制藥有限公司生產(chǎn)。

       未完待續……