新聞事件
FDA批準了輝瑞的刺猬信號通路關(guān)鍵受體SMO拮抗劑Daurismo (通用名glasdegib)與低劑量阿糖胞苷（LDAC）聯(lián)用作為75歲以上或因并發(fā)癥無(wú)法使用高強度化療AML患者的一線(xiàn)療法。這個(gè)批準是根據一個(gè)叫做BRIGHT 1003的二期臨床結果，Daurismo/LDAC組合比LDAC顯著(zhù)延長(cháng)OS（8.3對4.3個(gè)月），但這個(gè)批準伴隨胚胎**的黑框警告。同一天FDA也批準了艾伯維和羅氏共同開(kāi)發(fā)的BCL2抑制劑Venclexta(通用名venetoclax)與LDAC或DNA甲基化抑制劑聯(lián)用用于同一人群。這個(gè)加速審批是根據兩個(gè)分別叫做M14-358 和M14-387的臨床試驗，Venclexta的不同組合產(chǎn)生21-54%的完全應答率。
藥源解析
AML是相對罕見(jiàn)、但十分致命的腫瘤，美國每年有2萬(wàn)新增病人、約1萬(wàn)患者死亡。AML是治療進(jìn)展最緩慢的血液腫瘤，2017年之前40年沒(méi)有新藥出現，但自去年起FDA連續批準了7款AML藥物、包括輝瑞自己去年上市的CD33 ADC藥物Mylotarg。AML的異質(zhì)性很高，很多新藥是針對部分人群。如Mylotarg適用表達CD33患者，Agios的IDH抑制劑Idhifa、Tibsovo分別適用于IDH2、IDH1變異人群，諾華的Flt3抑制劑Rydapt則適用于Flt3變異人群等。約有一半新增AML患者無(wú)法使用高強度化療，所以比較而言Daurism和Venclexta標簽的適用人群還是很大的。
刺猬信號通路是主要細胞信號通路之一，是控制胚胎發(fā)育和保持組織動(dòng)態(tài)平衡的重要調控系統。動(dòng)物從一個(gè)受精卵開(kāi)始發(fā)育到成熟個(gè)體是個(gè)復雜過(guò)程，細胞分裂、組織形成、內部零件組裝都要十分精準。如果發(fā)育成熟后這條通路活躍程度還和發(fā)育初期一樣可以想象細胞動(dòng)態(tài)平衡會(huì )失控。某些腫瘤趁機鉆了這個(gè)空子，利用這條通路維持長(cháng)期非法增長(cháng)。Daurismo是這條通路上一個(gè)關(guān)鍵受體SMO的拮抗劑，此前FDA已經(jīng)批準兩個(gè)同類(lèi)藥物即羅氏的Erivedge和諾華的Odomzo，但用于不同類(lèi)型腫瘤。PellePharm正在開(kāi)發(fā)一個(gè)外敷SMO拮抗劑patidegib用于一種叫做Gorlin綜合征的罕見(jiàn)病。
Venclexta是調控細胞凋亡重要蛋白Bcl2的抑制劑。細胞是高度復雜的精密儀器，如果有些零件破損無(wú)法及時(shí)修理整個(gè)細胞需要報廢以維持組織的正常功能。可以想象這種人命關(guān)天的大事是高度控制的，部分腫瘤也自然想到拉攏主和派如Bcl2避免被清理。Bcl2位于線(xiàn)粒體外膜，通過(guò)與其它蛋白結合控制線(xiàn)粒體膜的通透性、從而控制線(xiàn)粒體內細胞死亡信號的釋放。可以想象阻斷這類(lèi)蛋白蛋白相互作用非常困難，Venclexta是第一個(gè)真正意義上的小分子蛋白相互作用抑制劑上市藥物、也可以算是第一個(gè)嚴格意義上的基于片段藥物（FBDD）發(fā)現的上市藥物。以前上市的兩個(gè)FBDD藥物只是先導物比較小，優(yōu)化技術(shù)和優(yōu)化時(shí)間都更接近傳統藥物的優(yōu)化。AML是這個(gè)產(chǎn)品批準的第三個(gè)適應癥。
Daurismo應該是今年FDA批準的第52個(gè)新藥，已經(jīng)接近了1996年的新藥上市記錄。年底一般是新藥上市的高峰，雖然我沒(méi)有細數今年還有多少PDUFA決定但今年創(chuàng )記錄的可能性極大。這和10年前每年徘徊在20個(gè)新藥比恍如隔世，借感恩節我們要感謝技術(shù)、資本、藥監、支付的精誠合作成就了這個(gè)了不起的記錄。同時(shí)我們也要清醒地看到新藥個(gè)數只是評價(jià)新藥研發(fā)效率的一個(gè)方面，新藥數目有了持續、大幅上升當然是好事，但也要考慮成本攀升、市場(chǎng)碎片化的代價(jià)。新藥投資的回報率并不樂(lè )觀(guān)，藥廠(chǎng)股票增長(cháng)也基本與大盤(pán)一致。現在技術(shù)以外的整個(gè)系統應該說(shuō)運作已經(jīng)非常順暢，深化藥物發(fā)現決策的科學(xué)性將是維持和改進(jìn)新藥產(chǎn)出的主要驅動(dòng)力。
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