胃癌是消化系統最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是我國目前第二高發(fā)的腫瘤。大約10％的胃癌具有遺傳性成分，不良的生活環(huán)境及高膳食鹽飲食、飲酒、吸煙等不良生活方式會(huì )增加患胃癌的風(fēng)險。
目前晚期胃癌治療選擇依然非常有限，治療需求遠未被滿(mǎn)足，化療仍然是轉移性胃癌的主要治療手段，靶向治療與免疫治療在傳統化療基礎上進(jìn)一步提高了晚期胃癌的療效。
本文盤(pán)點(diǎn)了全球已上市的用于治療胃癌的靶向藥物及免疫治療藥物，解答您關(guān)心的用藥問(wèn)題。
1.胃癌基因突變物
胃癌異質(zhì)性較強，大部分患者很少能夠找到共同的靶點(diǎn)。HER2陽(yáng)性患者，大概占15%左右，VEGFR突變大概占3%。其他針對HGF/MET通路、PARP靶點(diǎn)和PD-1/PD-L1信號通路及多靶點(diǎn)的靶向藥物相關(guān)研究也在進(jìn)行，國內有許多胃癌的臨床試驗也在開(kāi)展。
2.胃癌核心驅動(dòng)基因及藥物
一圖了解胃癌基因突變及可使用藥物
3.胃癌上市的靶向藥物
VEGFR2
Ramucirumab（Cyramza®）：2014年4月美國首批。中國未獲批上市，目前處于原研進(jìn)口申請臨床狀態(tài)。Ramucirumab用于先前接受過(guò)化療的局部晚期或轉移性胃癌患者，與化療藥物聯(lián)合使用，可延長(cháng)中位無(wú)進(jìn)展生存期，使患者疾病部分緩解，中位總生存期：9.6個(gè)月(聯(lián)合紫杉醇)，中位無(wú)進(jìn)展生存期：4.4個(gè)月(聯(lián)合紫杉醇)，客觀(guān)緩解率：28%(聯(lián)合紫杉醇)。
阿帕替尼（艾坦®）：于2014年10月17日獲得中國藥品監督管理局(CFDA)批準上市，該藥適用于轉移性胃癌的治療，目前已納入國家乙類(lèi)醫保目錄。阿帕替尼組的中位總生存期(OS)為6.5個(gè)月，較對照組延長(cháng)了1.8個(gè)月，死亡風(fēng)險降低約30%，阿帕替尼組與對照組的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為2.6個(gè)月和1.8個(gè)月，同時(shí)，阿帕替尼治療組患者的耐受性良好，未出現非預期的嚴重不良事件。
HER2
曲妥珠單抗（赫賽汀®）：2002年9月在中國獲批上市，目前已納入國家乙類(lèi)醫保目錄。于2012年10月批準可用于HER2陽(yáng)性轉移性胃癌的一線(xiàn)治療，曲妥珠單抗治療中國HER2陽(yáng)性轉移性胃癌中位總生存期高達30個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.5個(gè)月。該結果從臨床實(shí)踐角度證明了曲妥珠單抗在晚期胃癌中的卓越療效。
Trastuzumab biosimilar (Celltrion) （Herzuma®）：2014年南韓首批，之后2018年2月及3月分別于歐洲和日本獲批。中國未獲批上市，無(wú)仿制藥在研。Herzuma用于治療轉移性胃癌，與曲妥珠單抗臨床療效相似。
曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥（三星Bioepis）（Ontruzant®）：2017年11月歐洲首批，用于治療HER2陽(yáng)性轉移性胃癌。中國未獲批上市，無(wú)仿制藥在研。
Trastuzumab biosimilar (Allergan/Amgen)（Kanjinti®）：2018年5月歐洲首批，用于治療HER2陽(yáng)性早期胃癌。中國未獲批上市，無(wú)仿制藥在研。臨床療效與曲妥珠單抗相似。
Trastuzumab-dkst（Ogivri®）：2017年12月美國首批，用于治療HER2過(guò)表達胃癌或胃食管交界腺瘤。Trastuzumab-dkst作為曲妥珠單抗的生物類(lèi)似藥，臨床療效與曲妥珠單抗相似，為癌癥患者提供更多可及的治療方法。中國未獲批上市，無(wú)仿制藥在研。
PD-1
帕博利珠單抗（可瑞達®）：近年來(lái)，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療已經(jīng)徹底顛覆了晚期腫瘤的治療模式。在胃癌組織中也觀(guān)察到了PD-L1的過(guò)表達，使抑制PD-1通路成為治療胃或胃食管結合部癌患者的新靶點(diǎn)。既往接受治療的胃癌患者中，帕博利珠單抗具有抗腫瘤活性和可控的安全性，在PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性評分（CPS）≥1的患者中有效率為15.5％。由于療效良好，FDA批準帕博利珠單抗用于治療表達PD-L1（CPS≥1）的接受兩種或以上治療（包括含鉑和含氟尿嘧啶的化療以及HER2 /neu-靶向治療）后進(jìn)展的復發(fā)性局部晚期或轉移性胃或胃食管結合部腺癌患者。2018年7月中國獲批上市的帕博利珠單抗，只用于一線(xiàn)治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤，針對胃癌國內有臨床試驗在研。
納武利尤單抗（歐狄沃®）：納武利尤單抗在日本獲批用于化療后進(jìn)展的不可切除的晚期或復發(fā)性胃癌，無(wú)論患者的PD-L1狀態(tài)。此外，在美國，基于KEYNOTE-059研究，帕博利珠單抗獲批用于PD-L1表達陽(yáng)性的胃癌和胃食管交界部癌。在既往接受過(guò)2線(xiàn)或2線(xiàn)以上化療的晚期胃癌或胃食管結合部癌的亞洲患者當中，納武利尤單抗注射液?jiǎn)慰沟目陀^(guān)有效率(ORR)為11%，緩解持續時(shí)間(DOR)為9.5個(gè)月。2018年6月中國獲批上市的納武利尤單抗，只用于治療非小細胞肺癌，針對胃癌國內有臨床試驗在研。
其他胃癌靶向治療藥物也在臨床研究中。
總結：
對于體力狀況良好的晚期或轉移性胃癌或胃食管結合部癌患者，一線(xiàn)治療方案可以使用鉑類(lèi)和氟尿嘧啶聯(lián)合化療，有HER2過(guò)表達的患者也可以接受曲妥珠單抗的治療。一線(xiàn)治療后進(jìn)展的患者通常結局較差，二線(xiàn)治療的選擇包括多西他賽、紫杉醇或伊立替康，以及VEGFR2單抗（雷莫蘆單抗）單藥或聯(lián)合紫杉醇治療。
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