新聞事件
《自然生物技術(shù)》雜志發(fā)表一篇由哈佛大學(xué)和麻州大學(xué)科學(xué)家的一個(gè)妊娠毒血癥siRNA藥物發(fā)現工作。作者根據溶解性FLT1（sFLT1，也稱(chēng)sVEGFR1）mRNA與膜上全長(cháng)FLT1 mRNA的區別找到選擇性敲低sFLT1的siRNA序列。在小鼠模型中不需使用特殊納米制劑的siRNA顯著(zhù)降低血漿和胎盤(pán)中的sFLT1水平，在妊娠大猩猩的UPI模型中一針（皮下或靜脈基本一樣）普通劑型的siRNA也降低血漿sFLT1水平、并緩解毒血癥癥狀。在有效劑量基本沒(méi)有看到明顯**，只是后代體重略輕。這個(gè)工作說(shuō)明針對某些特殊靶點(diǎn)，普通劑型siRNA藥物系統給藥也可以治療肝 臟以外疾病。
藥源解析
妊娠毒血癥發(fā)生率相當高，影響5-10%的懷孕女性。每年全球7.6萬(wàn)孕婦、50萬(wàn)嬰兒死于這個(gè)病，現在除了引產(chǎn)沒(méi)有太好辦法。這個(gè)疾病起因是sFLT表達過(guò)高，導致孕婦血壓升高、出現蛋白尿和其它并發(fā)癥。生產(chǎn)后癥狀2-3天內消失，如果不引產(chǎn)體外透析過(guò)濾sFLT1也會(huì )緩解癥狀、但這個(gè)療法顯然有自己的風(fēng)險也不是隨便一個(gè)醫院都有這個(gè)條件。癥狀通常在懷孕20周開(kāi)始，所以如果藥物能控制10周癥狀嬰兒存活率會(huì )提高很多、控制2-4周即可認為是臨床上有意義。
因為sFLT1序列與全長(cháng)FLT1的胞外區幾乎一致，所以小分子和抗體藥物基本沒(méi)有選擇性。但是sFLT1的mRNA與全長(cháng)FLT1比卻有數百個(gè)特異堿基，所以令siRNA成為一個(gè)有獨特優(yōu)勢的選擇。另外胎盤(pán)是sFLT1最主要分泌器官，而胎盤(pán)血流量相對較大，所以普通劑型的siRNA也容易在此蓄積。雖然大部分siRNA還是去了肝 臟和腎 臟，但有7%的藥物在胎盤(pán)蓄積。正常組織因為幾乎沒(méi)有sFLT1表達，所以脫組織副作用不是主要障礙。還有一個(gè)重要優(yōu)勢是sFLT1只要敲低50%即可顯著(zhù)緩解癥狀，這也擴大了治療窗口。事實(shí)上以前用shRNA徹底敲低sFLT1反而有出血副作用。最后妊娠毒血癥是個(gè)急癥，只要幾周用藥時(shí)間。這幾個(gè)因素令普通劑型、系統給藥成為可能。
當然這個(gè)疾病涉及孕期嬰兒，所以對安全性要求更高。動(dòng)物實(shí)驗只觀(guān)測到后代體重略輕，但長(cháng)期毒副作用需要很多研究。sFLT1有三個(gè)主要mRNA，這個(gè)工作很多實(shí)驗用的是1：1的siRNA組合，而不是單方藥物，這是一個(gè)開(kāi)發(fā)障礙。因為靶向遞送效果有限，這個(gè)藥物需要較高劑量（10-40mpk）。為了增加細胞吞飲，導向RNA鏈做了硫磷酸修飾、而另一條鏈用了膽固醇偶聯(lián)，堿基本身也做了增加穩定性的化學(xué)修飾（氟化和甲基化），這樣復雜藥物的安全性和免疫原性都需要仔細研究。
siRNA領(lǐng)域最近進(jìn)展迅猛，今年已經(jīng)上市了第一個(gè)藥物Onpattro。但現在因為受到遞送技術(shù)的限制多數在研藥物都是針對肝 臟靶點(diǎn)，無(wú)論是納米遞送劑型還是GalNAc偶聯(lián)都只能選擇性靶向肝 臟細胞。顯然肝 臟以外也有一些現在其它技術(shù)無(wú)法成藥的靶點(diǎn)。雖然全面靶向肝 臟以外靶點(diǎn)現在還做不到，但如果深挖生物過(guò)程、某些特殊靶點(diǎn)如sFLT1還是可以成為siRNA藥物的用武之地。
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