史上乙肝治療藥物國內獲批聯(lián)合用藥或許是未來(lái)的治愈方向

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作者：小藥丸來(lái)源：CPhI制藥在線(xiàn)

2018-11-20

近日，吉利德乙肝新藥磷丙替諾福韋片（TAF）的新藥申請獲得國家藥品監督管理總局的注冊批件，獲準通過(guò)日服一次的方式用于治療成人和青少年（12歲以上，體重超過(guò)35kg）慢性乙型肝炎。

史上乙肝治療藥物國內加速上市

在歐洲肝臟研究學(xué)會(huì )發(fā)布的2017 版最新乙型肝炎管理指南，TAF成為初治慢性乙肝患者的一線(xiàn)首選核苷（酸）類(lèi)似物治療方案，原有的一線(xiàn)治療方案為富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩替卡韋。尤其是，對于患有腎臟疾病或骨骼疾病和/或有發(fā)生上述疾病風(fēng)險的患者，特別是曾經(jīng)有過(guò)核苷類(lèi)似物暴露的人群，該指南推薦應首選磷丙替諾福韋片治療。

作為替諾福韋酯的前體修飾藥物，吉利德TAF于2016年經(jīng)FDA批準用于乙肝治療，商品名為Vemlidy，每片藥物中含有25mg替諾福韋艾拉酚胺。臨床試驗結果顯示，TAF在低于TDF 1/10劑量時(shí)，達到了與替諾福韋酯相似的抗病毒效果，安全性表現更加優(yōu)秀，可改善患者的腎功能和骨骼狀況。作為高效、低耐藥性兼具良好安全性的最新核苷類(lèi)抗病毒藥物，TAF被視為史上乙肝治療藥物。

去年10月9日，吉利德在國內提交了磷丙替諾福韋片的免驗證性臨床申請，隨后被納入到CDE公布的第二十五批優(yōu)先審評公示名單中。2018年1月，磷丙替諾福韋片進(jìn)入國家食藥監管總局食藥審核查驗中心發(fā)布的《藥物臨床試驗數據現場(chǎng)核查計劃公告(第17號)》；依據2017年10月10日國內正式實(shí)施的《關(guān)于調整進(jìn)口藥品注冊管理有關(guān)事項》，磷丙替諾福韋片略去了申報生產(chǎn)的步驟，被CFDA直接批準上市。

仿制藥已在路上未來(lái)專(zhuān)利之戰或不可避免

目前，國內仿制藥企業(yè)針對這款史上乙肝治療藥物的仿制藥已經(jīng)在路上了，截至11月4日，正大天晴、青峰藥業(yè)這兩家國內企業(yè)均已提交了3類(lèi)仿制藥的上市申請，目前處于"在審評審批中"。

國內仿制藥企業(yè)針對這款史上乙肝治療藥物的仿制藥已經(jīng)在路上了

2001年，吉利德通過(guò)PCT途徑申請了Vemlidy的化合物專(zhuān)利，在全球范圍進(jìn)行了化合物的保護，其國際公開(kāi)號為WO0208241A2。化合物專(zhuān)利CN1291994C已經(jīng)在中國獲得授權，保護期到2021年7月。繼化合物專(zhuān)利之后，吉利德從鹽類(lèi)、制備方法、聯(lián)合用藥及制劑等外圍專(zhuān)利開(kāi)始構建了Vemlidy的專(zhuān)利護城河。截至目前，圍繞Vemlidy已經(jīng)有多個(gè)專(zhuān)利在國內獲得了授權。

從專(zhuān)利到期的時(shí)間來(lái)看，國內仿制藥的上市至少要在2021年之后。當然，仿制與原研雙方圍繞這款重磅產(chǎn)品的博弈勢必不會(huì )冷清，未來(lái)專(zhuān)利之戰或許不可避免，希望正大天晴和江西青峰藥業(yè)可以提前做足功課。

未來(lái)專(zhuān)利之戰或許不可避免

乙肝治愈療法開(kāi)發(fā)的未來(lái)策略

近日，FDA發(fā)布了用于抗乙肝病毒感染藥物開(kāi)發(fā)的新指南，在這份名為《Chronic Hepatitis B Virus Infection: Developing Drugs for Treatment: Draft Guidance for Industry》的指南中，FDA指出，開(kāi)發(fā)新型乙肝療法的目標是"在藥物治療停止后可以維持極低的病毒復發(fā)以及肝臟疾病進(jìn)展風(fēng)險"。

得益于高效直接抗病毒藥物（DAA）的出現，丙肝患者已經(jīng)實(shí)現了疾病的治愈，然而到目前為止，乙肝患者仍然無(wú)法通過(guò)藥物實(shí)現疾病的治愈。與可治愈丙肝的藥物不同，可治愈乙肝藥物的開(kāi)發(fā)或許還需要很長(cháng)的路需要走。

之所以存在這種差別，就在于細胞核內的乙肝病毒較丙肝病毒清除起來(lái)更加困難。由核心蛋白組成的衣殼包裹著(zhù)松弛的病毒DNA，在病毒的復制過(guò)程中，病毒DNA進(jìn)入宿主細胞核，在DNA聚合酶的作用下，兩條鏈形成乙肝病毒前基因組RNA復制的原始模板，即超螺旋共價(jià)、閉合、環(huán)狀DNA分子（cccDNA）。通常認為，只有清除了細胞核內的cccDNA，才能徹底消除乙肝患者病毒攜帶狀態(tài)，這是乙肝治愈的目標。

然而，目前現有的乙肝抗病毒療法無(wú)法根除肝細胞中的cccDNA，也無(wú)法對抗HBV表面抗原（HBsAg）引起的全身系統性免疫抑制。乙肝患者需要長(cháng)期堅持用藥，一旦停止或中斷治療，病毒又會(huì )重新爆發(fā)。

基于HBV病毒感染的機制，目前普遍認為乙肝的治愈需要同時(shí)從4個(gè)方面著(zhù)手：抑制HBV病毒復制；抑制HBV表面抗原分泌到患者的血液中下調機體免疫響應；重新喚醒/激活宿主的免疫反應，使T細胞和B細胞可以識別受感染的肝細胞；抑制和消除cccDNA。

長(cháng)遠來(lái)看，新靶點(diǎn)與新作用機制的藥物是乙肝治愈方案開(kāi)發(fā)的前提，鑒于單藥清除HBV病毒的難度，聯(lián)合使用多種不同機制高效抗病毒藥物的組合療法是未來(lái)乙肝的治愈策略，只是這一方向的突破尚待時(shí)日。

乙肝治療新藥熱門(mén)靶點(diǎn)在研項目分布