新聞事件
阿斯列康公布了其PD-L1抗體durvalumab（商品名Imfinzi）與CTLA4抗體tremelimumab組合作為一線(xiàn)藥物在四期肺癌一個(gè)叫做Mystic的三期臨床的頂層分析結果。這是個(gè)比較復雜的試驗、試驗設計也曾更改過(guò)。最后的設計包含Imfinzi單方和D/T組合兩個(gè)用藥組，對照組為鉑類(lèi)標準化療。一級終點(diǎn)是兩用藥組與對照組比在PD-L1表達高于>25%人群的PFS和OS區分，以及組合組在所有患者的OS優(yōu)勢，所以嚴格算有5個(gè)一級終點(diǎn)。去年已經(jīng)公布組合組錯過(guò)PFS終點(diǎn)，今天公布的數據顯示組合組錯過(guò)PFS、OS兩個(gè)終點(diǎn)，但單獨使用Imfinzi在PD-L1高表達人群顯示一定OS優(yōu)勢，但因終點(diǎn)較多需要分割顯著(zhù)性未能達到統計顯著(zhù)。至此被寄予厚望的Mystic試驗以完敗收場(chǎng)。
藥源解析
Mystic是AZN最重要的晚期試驗，是Imfinzi參與四期肺癌一線(xiàn)這個(gè)市場(chǎng)的重要關(guān)口。雖然Imfinzi成為第一個(gè)用于三期肺癌治療的藥物，但因為多數患者診斷時(shí)已是四期、所以市場(chǎng)還是四期大。IO藥物開(kāi)發(fā)速度驚人，所以很多事是邊學(xué)邊做。Mystic原來(lái)只有組合療法的PFS是一級終點(diǎn)，后來(lái)發(fā)現IO的PFS因為假性進(jìn)展難以達到才把OS從二級終點(diǎn)提升到一級終點(diǎn)。也因為對CTLA4不放心把單方療效加入作為一級終點(diǎn)，今天的數據確實(shí)顯示復方反而不如單方。這些改變增加了試驗人數、延長(cháng)了試驗時(shí)間，但因為靶子多了增加了射中一個(gè)的成功率。不過(guò)去年錯過(guò)PFS終點(diǎn)后業(yè)界對這個(gè)試驗期望值驟跌，今天主要IO企業(yè)市值的小幅波動(dòng)和去年公布PFS數據那天200億美元市值換手形成鮮明對比，說(shuō)明業(yè)界對此結果早有預測。
自從PD-1藥物在末線(xiàn)肺癌顯示療效后，所有主要競爭者都知道四期肺癌一線(xiàn)是最主要市場(chǎng)。進(jìn)入這個(gè)人群有多種方式，但是PD-1藥物競爭十分激烈、每個(gè)企業(yè)基本只有一次試錯機會(huì )。這如同古時(shí)候武狀元考試，看真功夫。后來(lái)的數據表明PD-1藥物作為單方只在PD-L1高表達患者有效，組合療法的伙伴是原來(lái)不被看好的化療，這兩個(gè)重要發(fā)現都是來(lái)自默沙東高水平的執行。雖然KN042說(shuō)K藥在所有PD-L1>1%患者都有效，但這是因為PD-L1>50%患者應答太好了、被PD-L1低表達患者稀釋后依然有效。而當年被一致看好的IO/IO組合幾乎全軍覆沒(méi)，不僅CTLA4、后來(lái)的IDO也在三期臨床完敗。新機理IO組合最近也陸續公布一些早期數據，但現在尚未出現一個(gè)明顯的PD-1理想伴侶。
IO藥物先驅、最先在美國上市CTLA4抗體Yervoy和日本上市PD-1藥物Opdivo的施貴寶在二線(xiàn)all-comer顯示療效后在一線(xiàn)單方選擇了PD-L1>5%人群，結果CM026失敗、當天400億美元市值換手。復方也與AZN相同選擇了CTLA4抗體（Yervoy）、但只在使用試驗開(kāi)始后引入的分組方法（TMB）后才顯示PFS優(yōu)勢。羅氏復方選擇了自己獨家擁有的貝伐單抗，也顯示了復方療效、但作為標準療法貝伐單抗不如化療適用人群大。今天Mystic的失敗更加確立了默沙東在這個(gè)PD-1藥物市場(chǎng)的霸主地位。輝瑞、再生元的PD-1藥物幾乎沒(méi)有機會(huì )到肺癌市場(chǎng)來(lái)分杯羹。
AZN是一家具有光榮歷史的研發(fā)型企業(yè)，曾經(jīng)上市了第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑和第一個(gè)EGFR抑制劑吉非替尼，但是最近20年AZN表現不盡人意。雖然所有企業(yè)都做me-too藥物但AZN可能是從me-too藥物獲益的企業(yè)之一，耐信和可定在療效類(lèi)似的同類(lèi)仿制藥大量進(jìn)入市場(chǎng)后仍然高價(jià)賣(mài)到專(zhuān)利結束。這利潤雖然來(lái)的容易但可能在一定程度上降低了AZN研發(fā)的訓練水平，除了PARP抑制劑Olaparib外AZN最近沒(méi)有重要的首創(chuàng )藥物上市。Brilinta和Tagrisso雖然商業(yè)上比較成功但技術(shù)上只是對確證靶點(diǎn)的二次開(kāi)發(fā)。Imfinzi是第五個(gè)上市的PD-1藥物，如果沒(méi)有三期肺癌的神來(lái)之筆外這個(gè)產(chǎn)品幾乎沒(méi)有什么市場(chǎng)競爭力。AZN作為老牌制藥企業(yè)要生存還得到首創(chuàng )藥物的大風(fēng)大浪中去闖蕩，耐信的成功不會(huì )再有了、Mystic的失敗可能與領(lǐng)先PD-1藥物快速進(jìn)入各國市場(chǎng)挽救了部分化療組病人有關(guān)。高強度訓練雖然痛苦但是保證比賽水平的最可靠手段，默沙東在一線(xiàn)肺癌競爭中全速奔跑仍彈無(wú)虛發(fā)對制藥業(yè)界是個(gè)啟示。
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