從古至今，從國內到國外，從煉丹術(shù)到現代科學(xué)，長(cháng)生不老似乎一直是人類(lèi)樂(lè )此不疲的追求。
但若要延緩衰老，首先要弄清是什么造成了衰老。近日，加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）生物統計學(xué)家斯蒂夫·霍瓦特（Steve Horvath）發(fā)現了一種預測一個(gè)人生命周期的方法：基于300~500個(gè)DNA甲基化標記，比較一個(gè)人的身體與他的實(shí)際年齡，再觀(guān)察是在異常快速地衰老，還是異常緩慢地衰老，進(jìn)而推斷他的生命時(shí)間。
基因上的衰老密碼
其實(shí)，幾十年前霍瓦特的研究團隊就開(kāi)始了這項實(shí)驗，收集來(lái)自美國和歐洲超過(guò)13000人血液樣本中的DNA。然后，研究人員通過(guò)多種分子生物學(xué)方法，包括霍瓦特在2013年開(kāi)發(fā)的表觀(guān)遺傳學(xué)時(shí)鐘（epigenetic clock）方法，測量了每個(gè)人的衰老速率。
表觀(guān)遺傳時(shí)鐘是依照人體組織或體液的DNA甲基化修飾改變作為預測衰老的生物標志物。這種方法可以通過(guò)追蹤DNA甲基化的改變計算血液和其他組織的衰老。在對比實(shí)際年齡與血液的生物學(xué)年齡之后，研究人員表示，這一方法可以預測每個(gè)人的預期壽命。
兩年前，來(lái)自英國劍橋Babraham研究所和歐洲生物信息學(xué)研究所的研究人員也確定了一種小鼠表觀(guān)遺傳時(shí)鐘。研究人員根據小鼠基因組中329個(gè)位點(diǎn)的甲基化變化預測小鼠的年齡，其精確度控制在3.3周。基于這種精確度，再考慮到人類(lèi)平均壽命是85年，而老鼠的平均壽命為3年。可以看出老鼠的表觀(guān)遺傳時(shí)鐘精確度優(yōu)于5％。該結果發(fā)表在2017年《基因組生物學(xué)》（GenomeBiology）上。
“小鼠表觀(guān)遺傳衰老時(shí)鐘是令人興奮的，因為這種表觀(guān)遺傳時(shí)鐘可能代表哺乳動(dòng)物衰老的基本特征。如果可以鑒定人類(lèi)表觀(guān)遺傳老化時(shí)鐘，將是老齡化領(lǐng)域的一個(gè)重大突破。”揚州大學(xué)表觀(guān)遺傳學(xué)及表觀(guān)基因組學(xué)研究所所長(cháng)、教授崔恒宓在接受《中國科學(xué)報》記者采訪(fǎng)時(shí)解釋說(shuō)。
但崔恒宓同時(shí)強調：“根據以上研究結果表明，利用表觀(guān)遺傳時(shí)鐘預測衰老和壽命是可能的，但現在時(shí)機尚不成熟，有待于進(jìn)一步深入研究。”
表觀(guān)遺傳學(xué)與衰老
想要弄清表觀(guān)遺傳與衰老的直接關(guān)系，首先要理解表觀(guān)遺傳學(xué)的概念。它最早由生物學(xué)家Waddington在《現代遺傳學(xué)導論》一書(shū)中提出。1996年，美國科學(xué)家James G Herman 和Stephen B Baylin 發(fā)明甲基化特異性檢測技術(shù)（MSP），并通過(guò)該技術(shù)發(fā)現腫瘤細胞中抑癌基因啟動(dòng)子區CpG呈高甲基化狀態(tài)。這使得科學(xué)家開(kāi)始意識到DNA甲基化這種表觀(guān)遺傳信息在人類(lèi)健康中的重要性。
總的來(lái)說(shuō)，表觀(guān)遺傳學(xué)是指在基因核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達的可繼承變化。即一個(gè)生物體或細胞的性狀或特征，是特定的基因型與環(huán)境相互作用的結果，即使不改變DNA序列本身，也能改變基因的活性。表觀(guān)遺傳的主要功能是通過(guò)DNA甲基化、組蛋白修飾等調控基因的時(shí)空表達。表觀(guān)遺傳的現象很多，如基因組印記、母體效應、X染色體失活等。
“表觀(guān)遺傳其實(shí)有點(diǎn)像玻璃球跳棋中，棋盤(pán)上限制棋子移動(dòng)并固定其位置的小圓坑。”中科院生物物理研究所研究員朱冰對《中國科學(xué)報》記者舉了個(gè)生動(dòng)的例子。表觀(guān)遺傳體系的存在使得多細胞生物能夠實(shí)現細胞的分化，從而產(chǎn)生具有同一個(gè)基因組的成百上千種不同類(lèi)型的細胞；表觀(guān)遺傳體系還限制了細胞的隨意變化，使得細胞類(lèi)型能穩定在這成百上千種，而不是無(wú)限增加。這樣，人才能成為“合格的多細胞生物”。
霍瓦特提出的表觀(guān)遺傳時(shí)鐘就是一種關(guān)于DNA甲基化狀態(tài)的算法，這種算法能非常準確地估計年齡，這種判斷不僅僅根據細胞本身，也根據其生長(cháng)環(huán)境。例如，白血球的存活周期可能只有幾天或數周，但它其中卻攜帶著(zhù)捐贈者的生命特征。而且，除了白血球，從大腦、結腸以及許多其他器官提取的DNA也一樣含有人體的生命特征。這種判斷壽命的方法，其誤差僅在3.6年之內。另外，如果捐獻者給出特定的組織，準確性會(huì )更高，例如單獨給出唾液樣本，誤差縮小到2.7年之內；給出特定白血球，誤差則能控制在1.9年之內等。
對此研究，朱冰持保守看法：“這項研究目前還有點(diǎn)像先將箭射出，再在箭射中的位置畫(huà)個(gè)靶心，更多的研究尚有待完成。”他認為，盡管實(shí)驗證明了表觀(guān)基因與衰老可能存在相關(guān)性，但并不能證明兩者存在因果性。
研究衰老還需時(shí)間
要研究衰老并不是件容易的事，因為衰老作為一種復雜的生命過(guò)程，許多因素參與調節并發(fā)揮重要作用，包括遺傳因素、表觀(guān)遺傳因素和環(huán)境因素等。更重要的是，目前的研究多在動(dòng)物實(shí)驗中，但是一個(gè)物種的衰老機制與另一個(gè)物種是否相同也值得商榷。
隨著(zhù)表觀(guān)生命科學(xué)的發(fā)展，表觀(guān)遺傳學(xué)與衰老的關(guān)系已經(jīng)成為表觀(guān)遺傳學(xué)研究的重要內容之一，“一個(gè)新的學(xué)科——《衰老表觀(guān)遺傳學(xué)》正在形成”。崔恒宓說(shuō)。
現在普遍認為，除了遺傳因素對衰老起重要作用，表觀(guān)遺傳因素可能發(fā)揮的作用比想象的要大得多。表觀(guān)遺傳的改變可以導致基因表達的改變，并且可以遺傳至下一代。環(huán)境因素也會(huì )影響衰老。這包括營(yíng)養缺乏、抽煙、飲酒等。現有的研究已經(jīng)證實(shí)，這些環(huán)境因素可以通過(guò)影響表觀(guān)遺傳影響衰老，遺傳因素也會(huì )通過(guò)影響表觀(guān)遺傳影響衰老。
目前，崔恒宓的研究也有涉及衰老的部分。“我們正在研究干細胞的抗衰老和衰老的表觀(guān)遺傳學(xué)機制。主要研究人間充質(zhì)干細胞干性維持和分化，并揭示間充質(zhì)干細胞的抗衰老、抗炎癥、調節免疫等的分子機制。此外，還進(jìn)行了腫瘤的表觀(guān)遺傳學(xué)研究。主要是破解腫瘤發(fā)生和發(fā)展的表觀(guān)遺傳學(xué)的分子機制，并力圖發(fā)現可用于腫瘤早期診斷的分子標志物。”崔恒宓相信隨著(zhù)相關(guān)研究的深入，該學(xué)科將不斷完善。
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