前一陣，影響因子244.585的“神刊”揭示，肥胖是多種癌癥的主要危險因素之一，程度僅次于吸煙。然而現在，兩項研究卻揭示了肥胖“矛盾”的一面：在助長(cháng)腫瘤發(fā)展、復發(fā)和惡化的同時(shí)，肥胖或許還有助于免疫療法更有效地對抗癌癥。
“在多數情況下，大家都認為肥胖是不好的。但是，對于PD-1抗體而言，肥胖卻是積極的。” 加州大學(xué)戴維斯分校的癌癥免疫學(xué)家William Murphy與同校的腫瘤學(xué)家Arta Monjazeb合作，共同完成了這一最新研究，相關(guān)成果發(fā)表在《Nature Medicine》期刊。
他們深入分析了“肥胖對癌癥的影響”，并對“矛盾”現象提出一個(gè)可能的解釋?zhuān)悍逝滞ㄟ^(guò)上調免疫細胞上的“剎車(chē)分子”——PD-1，削弱免疫系統、促進(jìn)腫瘤生長(cháng)。但是，PD-1的過(guò)度表達會(huì )刺激免疫檢查點(diǎn)抑制劑響應。
PD-1
近幾年，以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，已經(jīng)成為癌癥治療的“明星藥物”。究其原理，要從T細胞說(shuō)起：T細胞負責偵查、清理受損或者病變的細胞，但是這類(lèi)細胞有時(shí)候會(huì )錯誤地攻擊健康細胞，引發(fā)自身免疫性疾病，例如紅斑狼瘡或者多發(fā)性硬化癥。為了預防這種錯誤，T細胞表面會(huì )表達一種“剎車(chē)分子”——PD-1（免疫檢查點(diǎn)），負責抑制T細胞響應而保護機體免于過(guò)度活躍的免疫系統。
癌細胞很“狡猾”，它們會(huì )利用免疫檢查點(diǎn)掩飾自己的“壞人身份”——腫瘤細胞表面表達的PD-L1蛋白會(huì )與T細胞表面的PD-1蛋白結合，向免疫系統傳遞“自己人、別殺我”的信號，從而躲避免疫細胞的偵查和攻擊。
基于這一原理，科學(xué)家們研發(fā)出阻斷PD-1/ PD-L1結合的抗體，即免疫檢查點(diǎn)抑制劑，通過(guò)釋放T細胞實(shí)現抗癌目標。迄今為止，FDA已先后批準六款針對PD-1 / PD-L1途徑的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio、Imfinzi和Libtayo），適用于黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌等多種癌癥。
奇怪的現象
今年年初，《The Lancet Oncology》期刊發(fā)表的一篇題為“with metastatic melanoma treated with targeted therapy, immunotherapy, or chemotherapy: a retrospective, multicohort analysis”的文章揭示：在330名接受PD-1抗體治療的晚期黑色素瘤患者中，較之正常體重（BMI）患者的平均延長(cháng)壽命（14個(gè)月），超重的男性患者的平均壽命延長(cháng)至27個(gè)月。
這一結果“有悖”常理。通常，肥胖會(huì )增加癌癥風(fēng)險。小鼠試驗也證實(shí)，肥胖會(huì )加速腫瘤的擴增，損耗免疫細胞。
在最新的研究中，William Murphy團隊試圖找到原因。他們進(jìn)一步研究了肥胖小鼠、肥胖猴子、肥胖人體內的T細胞。結果發(fā)現，免疫細胞“疲憊不堪”（exhausted）——相比于正常體重下的T細胞，肥胖條件下的T細胞擴增速度減慢，且停止分泌刺激免疫系統幫手的蛋白質(zhì)。與此同時(shí)，它們會(huì )表達更高水平的PD-1分子。這意味著(zhù)，癌癥細胞更容易壓制免疫細胞，進(jìn)而不受阻礙的生長(cháng)。
“肥胖動(dòng)物的腫瘤生長(cháng)速度快，因此需要更多的營(yíng)養物質(zhì)，最終導致免疫系統更受壓制。” William Murphy解釋道。
肥胖的“矛盾”
為什么肥胖會(huì )引發(fā)PD-1表達上調？William Murphy團隊發(fā)現，這部分原因與瘦素（Leptin）有關(guān)。瘦素是一種由脂肪細胞分泌的激素。超重的人/動(dòng)物會(huì )表達更多的瘦素，進(jìn)而給大腦傳遞“吃東西”的信號。在最新的研究中，科學(xué)家們發(fā)現，這一激素同時(shí)也是刺激PD-1表達的因素之一。他們推測：瘦素會(huì )觸發(fā)T細胞上調PD-1蛋白表達的信號通路。
PD-1過(guò)度表達會(huì )帶來(lái)矛盾：在肥胖小鼠身上，PD-1過(guò)表達會(huì )導致T細胞異常響應PD-1抑制劑， 一旦藥物釋放“剎車(chē)”，免疫細胞會(huì )攻擊癌癥。
這意味著(zhù)，肥胖對于癌癥有一個(gè)“意想不到”的好處。“總的來(lái)說(shuō)，肥胖很有可能是一個(gè)用于響應免疫檢查點(diǎn)抑制劑的重要生物標志物。” Arta Monjazeb教授強調道，“我們不提倡將肥胖作為改善癌癥患者預后的指標。但是，最新研究揭示，肥胖引發(fā)免疫抑制、促進(jìn)腫瘤生長(cháng)的機制似乎可以通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑成功逆轉。”
肥胖與免疫細胞：好與壞
同一天，來(lái)自哈佛大學(xué)的免疫學(xué)家Lydia Lynch和團隊在《Nature Immunology》期刊發(fā)文，揭示了肥胖影響免疫系統攻擊腫瘤的另一種方式：阻止自然殺傷細胞。他們首次發(fā)現，多余的脂肪組織會(huì )“堵塞”自然殺傷細胞，進(jìn)而導致免疫細胞無(wú)法識別、攻擊腫瘤細胞。
這是肥胖“壞”的一面。這兩篇研究提醒我們：在某些情況下，肥胖是不好的；但是在特定的情況下，它又是有益的。所以，醫生選擇藥物時(shí)，可能需要考慮更多的因素，包括體重、年齡、性別……
下一步，William Murphy團隊計劃弄清楚：給正常體重的患癌小鼠喂食高脂肪食物或者瘦素，是否可以模擬肥胖的效果，從而提高它們對PD-1抑制劑的響應率？
但是，猶他大學(xué)的腫瘤免疫學(xué)家Suzanne Ostrand-Rosenberg提醒說(shuō)，這一策略很有可能會(huì )產(chǎn)生有害的影響。“需要一個(gè)很謹慎的平衡。”她表示道，關(guān)于體重對于癌癥免疫治療的影響，現在下結論還為時(shí)尚早。
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