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今天葛蘭素宣布將開始RIP1抑制劑GSK095的一期臨床試驗。昨天葛蘭素的紐約大學合作者在《腫瘤細胞》發(fā)表一篇文章，發(fā)現另一個RIP1抑制劑GSK547在胰 腺癌動物模型中延長一倍生存期、并顯示與PD-1、ICOS等免疫療法有協同作用。
藥源解析
葛蘭素在2014年將腫瘤業(yè)務賣給了諾華、雖然保留了早期研發(fā)但明顯對這個領域失去了興趣。隨著前CEO的退休和腫瘤免疫療法的大規(guī)模興起，葛蘭素先后挖來施貴寶的IO開發(fā)高管和腫瘤巨頭羅氏前CMO，重新進入腫瘤研發(fā)。在新CEO提出的以重磅藥物為中心的綱領下葛蘭素開始了腫瘤藥物大探險，這是繼2015年與默沙東合作開發(fā)K藥/OX40激動劑GSK3174998組合療法之后的又一個主要動作。
RIP1作為激酶找到高選擇性配體就是一個巨大障礙，但在選擇性RIP1抑制劑開發(fā)方面葛蘭素是技高一籌。GSK547是一個RIP1別構抑制劑，與ATP結合腔附近的一個口袋結合、所以選擇性很好。這個結合模式也催生了那個著名的DEL篩選，這后來成為任何人兜售DEL技術時必須提到的案例。比藥物化學更困難的是RIP1錯綜復雜的生物學功能。這是一個泛表達的重要蛋白，在細胞凋亡和免疫應答中起到重要作用。但是這個蛋白更像一個職業(yè)殺手，到底是誘發(fā)細胞凋亡、細胞壞死、還是不同免疫反應完全決定于上峰命令。敲除RIP1小鼠出生后因嚴重免疫反應很快死亡，人體RIP1變異也產生嚴重的免疫失調、患者通常在20歲前死亡，這些數據說明長期、深度抑制RIP1安全性是個隱患。
雖然RIP1表達廣泛但人體變異似乎沒有動物KO那么嚴重，副作用主要發(fā)生在免疫系統(tǒng)。但是免疫系統(tǒng)失調表型隨激活因子不同而不同，分泌細胞因子也不同。體外試驗表明人體RIP1失活后IL1分泌增加、IL10分泌下降。這些患者一方面有嚴重的先天自身免疫疾病如關節(jié)炎和胃腸炎癥，另一方面又缺乏抵御感染能力、經常被細菌病毒感染。所以RIP1在免疫療法中的使用也將十分復雜。
最近一個CRISPR篩選發(fā)現RIP1是PD-1藥物耐藥的主要機制之一，這可以解釋與PD-1藥物的協同效應。 RIP1在腫瘤組織表達比周邊組織高，但沒有PD-1藥物壓力腫瘤細胞用shRNA敲低RIP1后并不影響增長。RIP1即有scaffold（骨架？）功能、也有催化功能，小分子抑制劑只能抑制其催化功能、所以不能完全重復基因敲除、敲低結果。但是一個叫做失活激酶敲入技術發(fā)現保留RIP1的骨架功能而剔除其催化功能就可以抑制植入腫瘤的生長，說明RIP1抑制劑不需要進入腫瘤細胞也可通過正常組織內RIP1功能的下調而抑制腫瘤增長。昨天那個GSK547工作研究的更具體，這個化合物是通過抑制腫瘤微環(huán)境中的抑制性巨噬細胞（TAM）而間接活化了T細胞。
這種表達廣泛、根據環(huán)境不同而功能不同的蛋白作為藥靶挑戰(zhàn)性極大，同一碗珍珠翡翠白玉湯朱元璋落難的時候給他他千恩萬謝、但當皇帝時給他你可能就得掉腦袋。關鍵是你送飯的時候怎么知道老朱現在是落難還是已經登基了，這需要百步穿楊的精確調控才能達到預期目標。一方面葛蘭素似乎在Hoos和Barron的加入后變得藝高人膽大，另一方面IO現在新靶點都療效不佳、需要新的思考角度。RIP1應該說是個有益的探索。
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