Concert Pharma是一家臨床階段的生物制藥公司，主要研發(fā)治療中樞神經(jīng)系統疾病、遺傳性疾病、炎性疾病和癌癥的小分子藥物。近日，該公司公布了實(shí)驗性氘化藥物CTP-543治療中度至重度斑禿患者IIa期臨床研究首批2個(gè)隊列的中期頂線(xiàn)數據。
該研究是一項雙盲、隨機、安慰劑對照、序貫劑量研究，在中度至重度斑禿成人患者中開(kāi)展，旨在評估CTP-543相對于安慰劑的療效和安全性。該研究中，患者入組標準為采用脫發(fā)嚴重度工具（SALT）評價(jià)脫發(fā)至少50%，所有患者的平均SALT評分約為88分。研究中，患者隨機接受3種劑量之一的CTP-543（4mg，8mg，12mg）或安慰劑治療，每日2次。主要結果測量將在治療24周后采用SALT評價(jià)。
數據顯示，在治療第24周，與安慰劑組相比，8mg CTP-543隊列有47%的患者SALT總評分相對基線(xiàn)降低≥50%，達到了研究的主要療效終點(diǎn)（p＜0.001）。值得一提的是，8mg隊列相對于安慰劑組觀(guān)察到的顯著(zhù)性差異（p＜0.05）在第12周開(kāi)始出現，并且在第24周時(shí)毛發(fā)的再生似乎并沒(méi)有停滯。4mg隊列有21%的患者SALT總評分相對基線(xiàn)降低≥50%，但與安慰劑組的差異沒(méi)有達到統計學(xué)顯著(zhù)性。初步分析還發(fā)現，8mg與4mg隊列觀(guān)察到的治療反應差異存在顯著(zhù)性（p＜0.05）。
目前，12mg隊列治療正在進(jìn)行中。完整的IIa期臨床研究結果，預計將在2019年第三季度獲得。研究中，CTP-543的一般耐受性良好。安全性方面，最常見(jiàn)的不良反應為頭痛、上呼吸道感染、咳嗽、痤瘡、惡心，沒(méi)有發(fā)生嚴重不良反應。
CTP-543治療斑禿效果（圖片來(lái)源：Concert公司）
Concert公司首席開(kāi)發(fā)官James Cassella博士表示，“我們對CTP-543治療中重度斑禿患者的初步療效和耐受性數據非常滿(mǎn)意。我們認為，CTP-543迄今為止的有效性和耐受性程度支持了該藥的進(jìn)一步臨床開(kāi)發(fā)。我們期待著(zhù)完成該項IIa期研究的12mg隊列，將該項目推進(jìn)至III期臨床。”
CTP-543應用Concert公司的氘（重氫）化學(xué)技術(shù)修飾ruxolitinib所發(fā)現，ruxolitinib是一種選擇性Janus激酶1和Janus激酶2（JAK1/JAK2）抑制劑，在美國市場(chǎng)已獲批以品牌名Jakafi銷(xiāo)售，用于治療某些血液疾病。ruxolitinib的氘化學(xué)修飾可以改變其人體藥代動(dòng)力學(xué)，從而增強其作為斑禿治療的用途。在美國，FDA已授予CTP-543治療斑禿的快速通道地位。
斑禿是一種自身免疫性疾病，導致部分或全部的頭皮或身體上的毛發(fā)脫落，該病影響美國多達65萬(wàn)人。頭皮是最常見(jiàn)的受影響區域，但任何生長(cháng)毛發(fā)的區域都可能單獨或與頭皮一起受到影響。斑禿可在任何年齡段發(fā)生，對女性和男性均有影響，并可伴有嚴重的心理影響，包括焦慮和抑郁。目前，還沒(méi)有獲得FDA批準治療斑禿的藥物。
梯瓦：氘化領(lǐng)域的開(kāi)路先鋒
氘（D）在自然界非常豐富，可形成穩定的分子鍵。在成人體內平均含有約2g氘。雖然氘的大小和形狀與氫（H）基本相當，但D與H的不同之處在于它含有一個(gè)額外的中子。其結果是，氘與碳形成的化學(xué)鍵比氫與碳形成的化學(xué)鍵更穩定。通常，D-C鍵比H-C鍵穩定性高6-9倍。這對藥物開(kāi)發(fā)有重要影響，因為藥物代謝常常涉及H-C鍵的斷裂。
傳統的藥物發(fā)現方法涉及長(cháng)時(shí)間過(guò)程和高失敗率，而氘化學(xué)方法通常從已批準的藥物出發(fā)，開(kāi)發(fā)效率更高且成本更低。氘化可增強藥物的某些性能：由于氘與碳形成更穩定的鍵，氘取代在某些情況下可改變藥物代謝，包括通過(guò)改善代謝穩定性、減少有毒代謝物的形成、增加所需活性代謝物的形成，或這些效應的組合。與相應的非氘化類(lèi)似物相比，氘化化合物在體內的半衰期延長(cháng)，全身暴露增加，這些性質(zhì)可能導致治療益處，例如提高安全性、有效性、耐受性和便利性。
氘化化合物通常可預期保留類(lèi)似于其氫化類(lèi)似物的生化效力和選擇性。氘取代對代謝性質(zhì)的影響高度依賴(lài)于氘取代氫的特定分子位置。不過(guò)，氘取代的代謝作用（如果有的話(huà)）是不可預測的，即使在具有相似化學(xué)結構的化合物中。
值得一提的，2017年8月底，來(lái)自梯瓦的一款藥物Austedo（deutetrabenazine）獲得美國FDA批準，成為首個(gè)可同時(shí)治療與亨廷頓病（HD）相關(guān)的遲發(fā)性運動(dòng)障礙和舞蹈癥的藥物。該藥物也是FDA批準的首個(gè)氘代藥物，這是一種靶向囊泡單胺轉運體2（VMAT2）的小分子口服抑制劑，VMAT2負責調節大腦中的多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素、去甲腎上腺素等化學(xué)物質(zhì)的水平。deutetrabenazine是已上市亨廷頓藥物四笨喹嗪的氘代藥物。氘代以后，藥代動(dòng)力學(xué)特征得到改善，半衰期明顯延長(cháng)，從而可以使用更低的治療劑量。
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