靶向療法是針對黑色素瘤的一種有效治療方案。其中，BRAF抑制劑和MEK抑制劑的組合療法已得到廣泛應用，可惜的是，一些患者會(huì )對治療產(chǎn)生獲得性耐藥。近日，美國費城的Thomas Jefferson University的科學(xué)家們發(fā)現，BRAF上的一個(gè)位點(diǎn)對獲得性耐藥有影響，他們希望這一發(fā)現能導致更好的組合療法問(wèn)世。研究論文發(fā)表在《Cell Reports》上。
黑色素瘤是皮膚腫瘤中最致命的類(lèi)型，特別是晚期黑色素瘤有較高的轉移風(fēng)險。對于已發(fā)生轉移的黑色素瘤患者，即使接受手術(shù)治療，患者仍有較高復發(fā)風(fēng)險，因為術(shù)后仍可能有黑色素瘤細胞殘留在體內。數據顯示，如果術(shù)后不繼續接受輔助治療，接近一半（41%）的患者會(huì )在第一年內復發(fā)疾病。輔助治療是在手術(shù)切除腫瘤后進(jìn)行的額外治療，通常推薦給高風(fēng)險黑色素瘤患者使用以降低復發(fā)風(fēng)險。用于進(jìn)行輔助治療的藥物常是靶向黑色素瘤的癌驅動(dòng)基因（比如BRAF）。
全世界每年約有20萬(wàn)名新的黑色素瘤患者確診，其中約一半患者具有BRAF突變。BRAF是處于RAS/RAF/MEK/ERK通路中的絲氨酸/蘇氨酸激酶，其細胞信號通路中的蛋白大多具有促進(jìn)細胞生長(cháng)和存活的功能，如果它們發(fā)生突變，就有可能引起細胞無(wú)限制的增殖，最終發(fā)展成癌癥。靶向這些蛋白的抑制劑藥物能關(guān)閉它們的激酶功能，從而起到遏制腫瘤生長(cháng)的目的。同時(shí)使用針對兩個(gè)目標的抑制劑，有可能降低腫瘤細胞發(fā)展出耐藥性的幾率，達到更好的抗癌效果。因此，有多種獲得FDA批準的治療方案是針對BRAF V600E突變以及下游的MEK蛋白，包括諾華的Tafinlar和Mekinist，羅氏的Zelboraf和Cotellic，以及Array BioPharma的Braftovi和Mektovi等。然而，患者中約有13％ - 30％的人攜帶有異常剪接版本的BRAF V600E，他們即使接受BRAF-MEK抑制劑的組合療法，病情也依然會(huì )發(fā)展。
以前的研究認為，BRAF與其底物MEK之間的接觸增加是導致耐藥性的原因，但具體原因仍待闡明。這項新研究的結果幫助研究者進(jìn)一步理解這一機制：RAF激酶能磷酸化并激活MEK，調控細胞增殖的信號途徑。在耐藥性黑色素瘤中，BRAF蛋白能與MEK蛋白發(fā)生二聚化（dimerization），之間的結合力增加，導致信號異常持續激活，并不受藥物抑制的調控。研究者試圖鑒定是什么導致了異常剪接版本的BRAF V600E與MEK的結合力增加，他們發(fā)現，位于BRAF磷酸結合部位的絲氨酸729（S729）可能起了重要作用。
▲絲氨酸729可能導致了異常剪接版本的BRAF V600E與MEK的結合力增加（圖片來(lái)源：《Cell Reports》）
研究結果顯示，在耐藥性患者中，RAF抑制劑能增加S729的磷酸化。如果將S729突變成無(wú)法被磷酸化的狀態(tài)，就能阻斷RAF與MEK的結合，減少二聚化復合物的形成，并且還能恢復BRAF抑制劑的效力。同理，在BRAF二聚化位置導入突變也能影響其與MEK的結合，增加RAF抑制劑的效果。因此，研究者認為BRAF S729對RAF抑制劑耐藥起重要作用，應該進(jìn)行更多研究來(lái)了解S729如何直接或間接地促進(jìn)BRAF與MEK的作用。
“這項工作有助于解釋RAF抑制劑耐藥性的雙重假設，其中一個(gè)側重于MEK，另一個(gè)側重于二聚化，”該研究的主要作者Andrew Aplin博士表示：“這項工作將兩者的機制貫通起來(lái)，結果可能有助于設計更好的黑色素瘤組合療法。雖然破壞BRAF二聚化與臨床前模型中的有利結果相關(guān)，但要廣泛應用這類(lèi)策略，還需要直接測試這種治療會(huì )如何影響蛋白質(zhì)與其底物結合的效果。”
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