Ionis制藥公司與旗下公司Akcea Therapeutics近日在美國芝加哥舉行的美國心臟學(xué)會(huì )（AHA）科學(xué)會(huì )議上公布了反義藥物AKCEA-APO(a)-LRx治療罹患心血管疾病（CVD）且伴有水平升高的脂蛋白(a)[Lp(a)]患者的II期臨床研究的積極數據。
該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量范圍研究，共入組了286例已確診CVD和高水平Lp(a)的患者（基線(xiàn)平均值約為100mg/dL[250nmol/L]-超過(guò)正常上限值3倍），旨在評估AKCEA-APO(a)-LRx的安全性和耐受性，并確定用于III期心血管結局研究的合適劑量。該研究共有5個(gè)隊列：20mg（每4周一次）、40mg（每4周一次）、60mg（每4周一次）、20mg（每2周一次）、20mg（每周一次）。主要療效終點(diǎn)是在主要分析時(shí)間點(diǎn)（6個(gè)月）與安慰劑相比Lp(a)與基線(xiàn)的百分比變化，次要終點(diǎn)為L(cháng)DL-C、apoB、OxPL-apoB、OxPL-apo(a)的平均百分比變化，以及達到預定義閾值（＜125nmol/L[＜50mg/dL]或＜75nmol/L[＜30mg/dL]）的患者數。所有患者治療至少6個(gè)月，一些患者治療長(cháng)達一年。
研究結果顯示，與安慰劑組相比，AKCEA-APO(a)-LRx治療組LP(a)水平相對基線(xiàn)實(shí)現統計學(xué)顯著(zhù)和劑量依賴(lài)性降低：
1）20mg（每周一次）隊列和60mg（每4周一次）隊列分別有98%和81%的患者LP(a)水平實(shí)現臨床上顯著(zhù)降低，低于CVD事件的推薦風(fēng)險閾值（＜50mg/dL）；
2）AKCEA-APO(a)-LRx治療與LDL-C、apoB、OxPL apoB、OxPL apo（A）的降低有關(guān)；
3）大多數不良事件輕微，最常見(jiàn)的不良反應是注射部位反應（ISR），發(fā)生在26%的患者中，大多數輕度，1例患者因ISR中斷治療；
4）沒(méi)有發(fā)生與血小板計數、肝功能、腎功能相關(guān)的安全事件；
5）研究中，沒(méi)有患者經(jīng)歷已確認的血小板計數低于100000/mm3。血小板水平低于正常值（140000/mm3）的發(fā)生率在主動(dòng)治療組（10.5%）和安慰劑組（14.9%）具有可比性；
（6）大約90%的患者完成了治療，主動(dòng)治療組停藥率（12.1%）與安慰劑組（14.9%）相當。
Akcea公司首席醫療官Louis O’Dea博士表示，“這些數據表明，AKCEA-APO(a)-LRx在因升高的Lp(a)水平而存在心血管疾病的患者中，顯著(zhù)降低了其Lp(a)水平。這是第一種也是唯一一種顯示出使Lp(a)水平在臨床上顯著(zhù)降低的藥物，并且在這種遺傳病的患者中具有良好的安全性和耐受性。這是一個(gè)特別重要的進(jìn)展，因為升高的Lp(a)可早在患者30-40歲時(shí)就可能引起心臟事件。我們正在積極地與諾華公司合作，為與FDA的II期研究結束會(huì )議做準備。我們期待著(zhù)把這一重要的開(kāi)發(fā)項目推進(jìn)至III期階段。”
Ionis首席運營(yíng)官Brett Monia博士表示，“這項II期研究是迄今為止評估Ionis公司LICA技術(shù)平臺的規模和最長(cháng)時(shí)間的研究。我們對Lp(a)水平的大幅降低及良好的安全性和耐受性感到鼓舞。因為L(cháng)p(a)不易被小分子或抗體藥物靶向，所以抑制載脂蛋白(a)[Apo(a)]是體現反義技術(shù)如何在其他治療方法尚未證明有效的疾病領(lǐng)域產(chǎn)生積極作用的一個(gè)很好例子。我們期待著(zhù)進(jìn)一步評估LICA平臺和在研的13個(gè)藥物項目。”
Lp(a)由結合LDL-C的apo(a)組成并含有氧化磷脂，從而產(chǎn)生一種可導致動(dòng)脈粥樣化的、促炎性、形成血栓的脂蛋白。Lp(a)升高被公認為是導致CVD的一個(gè)獨立、遺傳風(fēng)險因素，約占該群體的20%-30%。Lp(a)水平在出生時(shí)就已確定，因此生活方式的改變（包括飲食和運動(dòng)）不會(huì )影響Lp(a)的水平，也不能夠利用現有降膽固醇療法進(jìn)行治療控制。據估計，大約有800-1000萬(wàn)例可治療的患者存在CVD和水平升高的LP(a)。
AKCEA-APO(a)-LRx是一種反義藥物，采用了Ionis公司先進(jìn)的配體結合反義（LICA）技術(shù)，可抑制載脂蛋白(a)[Apo(a)]的產(chǎn)生，從而降低Lp(a)的水平。采用LICA技術(shù)開(kāi)發(fā)的新藥能以更低的劑量和更低的給藥頻率治療，對8種處于臨床開(kāi)發(fā)的LICA藥物（包括Akcea的3種）開(kāi)展的每一個(gè)單獨的I期研究結果表明，與非LICA藥物相比，LICA藥物在劑量低30倍的情況下可產(chǎn)生一致的靶標降低，并具有良好的安全性和耐受性。
AKCEA-APO(a)-LRx是Akcea與諾華戰略合作的一部分。如果諾華在FDA的II期研究結束會(huì )議后行駛許可權，Akcea將獲得一筆1.5億美元的里程碑金，其中50%將支付給Ionis。在行駛許可權后，諾華將負責進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)事宜，包括計劃中的全球III期心血管結局研究和監管批準之后的全球商業(yè)化活動(dòng)。作為合作的一部分，Akcea有權根據雙方商定的條款和條件，在選定的市場(chǎng)共同商業(yè)化AKCEA-APO(a)-LRx。（
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