伊馬替尼雖然能抑制腫瘤細胞的活性，但是響應時(shí)間較短，且部分患者會(huì )對其產(chǎn)生耐藥性。伊馬替尼的耐藥性有二種不同的機理解釋。一是結合位點(diǎn)上的突變,這些突變減弱了對配體的相互作用；二是伊馬替尼對特定位點(diǎn)結合模型的突變，這些突變減弱了伊馬替尼對酶的親合力。針對其耐藥性的特點(diǎn)，研究人員又繼續優(yōu)化新的分子，研發(fā)更加優(yōu)異的藥物。
按照基于結構的藥物合理化設計理論和伊馬替尼結合Abl激酶的X射線(xiàn)晶體結構衍射圖的分析，研究人員首先探索了用脲官能團替換酰胺基團，用不同的取代芳香基團替代**，通過(guò)活性測試可以看出，苯環(huán)上的取代基對活性影響非常大。從化合物11-15可以看出，苯環(huán)3位引入小取代基，可以增加活性，取代基變大活性會(huì )下降，特別是化合物14，當在苯環(huán)3位變?yōu)?位時(shí)，活性大大下降。基于這些活性數據分析，研究人員繼續優(yōu)化分子結構，保持酰胺鍵不變，添加替代甲基哌嗪的取代基，通過(guò)這種設計理念，得到了化合物16，即尼洛替尼的發(fā)現。
百時(shí)美施貴寶針對Lck激酶的廣泛篩選，得到了2-氨基噻唑的苗頭化合物，繼續通過(guò)大量的分子合成和活性測試，發(fā)現化合物5a和5b，活性具有優(yōu)勢，同時(shí)合成了多個(gè)氨基甲酸酯類(lèi)、脲類(lèi)、酰胺類(lèi)化合物，發(fā)現多個(gè)活性?xún)?yōu)秀的化合物。通過(guò)測試發(fā)現，2,4,6-三取代更加偏好小基團，如甲基或氯等，通過(guò)比對發(fā)現環(huán)丙甲酰胺連接到4位無(wú)取代的噻唑環(huán)，5位連接酰胺鍵時(shí)活性很好，但是同時(shí)酰胺鍵連接苯環(huán)時(shí)，2位甲基的替換或修飾會(huì )導致活性的下降，如此得到了先導化合物23。
自FDA批準伊馬替尼用于治療慢性粒細胞性白血病以來(lái)，已有多種激酶抑制劑用于治療不同的惡性腫瘤，目前任有幾種正在進(jìn)行臨床評估。基于結構的藥物設計方法在激酶抑制藥物發(fā)現過(guò)程中和選擇性?xún)?yōu)化中起著(zhù)非常重要的作用。
在最初的激酶藥物發(fā)現項目中，先導化合物通常是通過(guò)高通量篩選或使用虛擬篩選產(chǎn)生的。X射線(xiàn)晶體結構的可用性導致了基于結構/片段的研究方法廣泛應用于先導化合物發(fā)現和優(yōu)化的過(guò)程。在激酶抑制劑設計中，選擇性是一個(gè)非常重要的問(wèn)題。隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展和研究的繼續深入，未來(lái)希望可以發(fā)現更高的特異性和更低的**的激酶抑制劑類(lèi)藥物。
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