國家藥監局官網(wǎng)11月8日更新，為指導和規范抗**病藥物和雙相障礙治療藥物臨床試驗，國家藥品監督管理局組織制定了《抗**病藥物的臨床試驗技術(shù)指導原則》、《雙相障礙治療藥物的臨床試驗技術(shù)指導原則》，現予發(fā)布。

       附件：抗**病藥物的臨床試驗技術(shù)指導原則

       一、概述

       抗**病藥是指能夠緩解**病性癥狀并預防**病性癥狀復發(fā)的一類(lèi)藥物。依照DSM-5診斷系統，**分裂癥譜系及其他**病性障礙中的各種疾病，均可能使用到抗**病藥進(jìn)行治療。本指導原則中，抗**病藥是指用于治療**分裂癥（Schizophrenia）的藥物。

       本指導原則主要適用于在我國研發(fā)的抗**病創(chuàng )新藥，著(zhù)重對確證性臨床試驗設計的考慮要點(diǎn)提出建議，供藥物研發(fā)的申辦者和研究者參考。與其他各類(lèi)創(chuàng )新藥研發(fā)有共性原則的內容，例如臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗、上市后研究的要求等，未涵蓋于本指導原則的范疇。

       應用本指導原則時(shí)，還請同時(shí)參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范（Good Clinical Practice，GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他國內外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導原則。

       本指導原則僅代表藥品監管部門(mén)當前的觀(guān)點(diǎn)和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著(zhù)科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導原則中的相關(guān)內容將不斷完善與更新。

       二、基本原則

       與其他創(chuàng )新藥一樣，抗**病藥的臨床研發(fā)也應本著(zhù)“以說(shuō)明書(shū)為目標導向”的臨床研究模式。整個(gè)臨床研究計劃要設定明確的終極目標與清晰的研究路徑，每個(gè)具體的臨床試驗應有明確的研究目的。

       在每個(gè)臨床試驗結束后，應及時(shí)進(jìn)行階段性獲益與風(fēng)險評估，以決定終止或繼續進(jìn)行臨床研究。

       臨床試驗應科學(xué)地進(jìn)行設計、實(shí)施和分析，保證試驗過(guò)程規范、結果科學(xué)可靠，并完整真實(shí)地呈現在臨床試驗報告中。

       在設計抗**病藥臨床試驗時(shí)，建議咨詢(xún)有臨床研究經(jīng)驗的**科臨床專(zhuān)家和統計學(xué)專(zhuān)家，討論確定試驗方案。

       三、確證性試驗設計考慮要點(diǎn)

       （一）研究目的

       **分裂癥是一種原因未明的疾病，由復雜病理機制導致的不同癥狀群構成。目前，**分裂癥主要依靠癥狀學(xué)及病程進(jìn)行診斷，臨床治療也主要定位在緩解癥狀。**分裂癥的臨床表現主要由陽(yáng)性癥狀群、陰性癥狀群、認知功能障礙、情感癥狀和興奮激越等組成，可以某一種為主，也可多種兼有。

       因此，抗**病藥的確證性臨床試驗的主要研究目的可以劃分為以下兩種情況：

       第一種，證明藥物對**分裂癥整體癥狀的治療作用（整體癥狀并非指疾病的全部癥狀，而是指在研究目的中不對癥狀進(jìn)行陽(yáng)性或陰性等的選擇）。同時(shí)，根據藥理學(xué)機制特點(diǎn)，可以將陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀或認知功能障礙作為關(guān)鍵次要研究目的。在證明了藥物對整體癥狀具有治療作用的基礎上，可以進(jìn)一步分析是由哪個(gè)癥狀群的改善而主導了治療作用的產(chǎn)生。

       第二種，證明藥物對**分裂癥某一種或幾種癥狀群（陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、認知功能障礙、興奮激越等）的治療作用。

       依據《**分裂癥防治指南（第二版）》中建議，**分裂癥需要全程的長(cháng)期治療，包括急性期、鞏固期（穩定期）和維持期（康復期）。急性期治療的主要目的是降低**病性癥狀和相關(guān)癥狀的嚴重性；鞏固期治療的主要目的是采用急性期所用的有效藥物和劑量鞏固治療至少６個(gè)月，防止已緩解的癥狀復發(fā)；維持期治療的主要目的是維持癥狀持續緩解，預防復發(fā)。維持治療的時(shí)間在首發(fā)患者至少需要2年，一次復發(fā)的患者需要3至5年，多次復發(fā)的患者需要5年以上甚至終生。

       因此，抗**病藥的確證性臨床試驗應證明藥物在診療指南推薦的“全病程治療”中能夠實(shí)現對癥狀的良好控制，并具有可接受的安全性。試驗應包括證明藥物能夠緩解癥狀和藥物能夠維持療效兩個(gè)部分，同時(shí)，相應提供短期安全性和相對長(cháng)期的安全性證據。原則上，在確證藥物能夠緩解癥狀且短期安全性良好的基礎上，還應進(jìn)一步開(kāi)展證明藥物維持療效和相對長(cháng)期安全性的臨床試驗。

       （二）受試者

       根據研究目的選擇受試者。如果研究目的是證明藥物對**分裂癥整體癥狀的治療作用。通常，建議選擇初次發(fā)作或多次發(fā)作、處于急性發(fā)作期且目前未接受抗**病藥治療的患者。如果必須使用正在接受抗**病藥治療的患者，應設計足夠時(shí)間的導入期對既往藥物進(jìn)行清洗。

       如果研究目的是證明藥物對**分裂癥某一種或幾種癥狀群的治療作用。應設計合理的入排標準，篩選符合研究目的的受試者。入排標準的考慮因素包括但不限于病史條件、病程條件、癥狀嚴重程度量表評分條件。如果采用加載試驗設計，還應考慮基礎治療藥物條件。

       建議采用國際疾病分類(lèi)（International Classification of Diseases，ICD）或**疾病的診斷和統計手冊（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）診斷系統進(jìn)行受試人群的篩選。

       建議采用基于ICD和DSM系統開(kāi)發(fā)的、已被廣泛驗證的診斷性量表作為診斷標準化工具，如《DSM**疾病用臨床定式檢查》（Structured Clinical Interview for DSM Disorders，SCID）或《簡(jiǎn)明國際神經(jīng)**訪(fǎng)談》（Mini-international Neuropsychiatric Interview，M.I.N.I.）。

       基于量表評分的嚴重程度篩選與研究目的相關(guān)。如果研究目的是證明藥物對**分裂癥整體癥狀的治療作用，通常，建議陽(yáng)性與陰性癥狀量表（The Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）總分≥70分；臨床總體印象量表-疾病嚴重程度（Clinical Global Impressions Scale-Severity，CGI-S）評分≥4分。量表單項分的要求可根據研究目的，在試驗方案中予以明確規定。

       如果研究目的是證明藥物對**分裂癥某一種或幾種癥狀群的治療作用，應根據與研究目的的相關(guān)性確定量表中癥狀群評分標準。通常，建議PANSS量表中與研究目的相關(guān)或相關(guān)性強的關(guān)鍵條目的單項評分≥4分，必要時(shí)，與研究目的不相關(guān)或相關(guān)性弱的關(guān)鍵條目的單項評分≤3分。

       如果選擇其他診斷系統、診斷標準化工具、基于量表評分的嚴重程度篩選標準等，應在試驗方案中闡述依據。

       （三）試驗類(lèi)型

       抗**病藥的確證性臨床試驗應包括證明藥物能夠緩解癥狀和藥物能夠維持療效兩個(gè)部分。

       1.短程試驗

       短程試驗的主要目的是證明藥物緩解癥狀的作用。觀(guān)察期（雙盲治療期）通常需要至少6周。

       2.長(cháng)程試驗

       長(cháng)程試驗的主要目的是證明藥物維持療效的作用。通常，長(cháng)程試驗有以下兩種設計方法：

       平行對照試驗：可以是短程試驗的延續。觀(guān)察期通常不少于6個(gè)月。

       隨機撤藥試驗：隨機撤藥試驗分為兩個(gè)階段。

       第一階段：所有受試者均服用試驗藥物，采用開(kāi)放、非對照設計，建議持續治療12周（包括滴定導入期和至少6至8周的劑量穩定期）。

       第二階段：符合要求的受試者進(jìn)入雙盲期，隨機分入試驗藥組或安慰劑組，觀(guān)察兩組的復發(fā)情況。受試者持續接受治療直至達到預先規定的復發(fā)標準或研究結束標準，如在觀(guān)察到多少起復發(fā)事件之后結束試驗或期中分析結果陽(yáng)性（試驗藥組優(yōu)于安慰劑組）的情況下結束試驗。

       從穩定期進(jìn)入雙盲期時(shí)，受試者須符合以下標準：穩定期內劑量無(wú)變化，或者劑量變化在方案事先規定的允許范圍內；沒(méi)有復發(fā)事件；PANSS總分<70（根據研究目的允許相應調整）；和/或PANSS量表中與研究目的相關(guān)或相關(guān)性強的癥狀群的單項評分≤3分（根據研究目的允許相應調整）。

       本指導原則中建議的觀(guān)察期并非強制規定的截止時(shí)間點(diǎn)，建議根據藥物特征和研究目的，確定合理的觀(guān)察期，并在試驗方案中闡述依據。

       （四）評估指標

       目前，無(wú)論是在臨床診療中還是在藥物臨床試驗中，對**分裂癥嚴重程度及抗**病藥療效的評估尚缺乏可靠的客觀(guān)指標。使用經(jīng)過(guò)驗證的具有良好信效度的量表是目前通行的評估方法。

       PANSS可以區別**分裂癥的各個(gè)癥狀群，不僅能夠評估**分裂癥整體癥狀及其嚴重程度的改善，也可以評估各個(gè)癥狀群及其嚴重程度的改善，具有癥狀嚴重程度的詳細操作標準，具有良好的信效度，是抗**病藥研發(fā)中應用最廣泛的量表。目前，建議在抗**病藥的確證性臨床試驗中采用PANSS作為療效指標評估工具，包括主要療效指標，以及以癥狀群為對象的次要療效指標。

       次要療效指標的評估工具，包括臨床總體印象量表、認知功能評價(jià)量表、性功能評價(jià)量表、生活質(zhì)量評價(jià)量表、社會(huì )經(jīng)濟學(xué)評價(jià)量表等。在試驗方案中，應闡述所選擇的量表的合理性依據。

       通常，建議以試驗觀(guān)察終點(diǎn)相對于基線(xiàn)的主要療效指標（量表評分）的變化值作為最主要的統計學(xué)分析對象，其統計學(xué)分析結果作為評價(jià)藥物療效的最主要的依據。在以藥物的維持療效為研究目的的長(cháng)程試驗中，根據試驗設計，可以采用短程試驗主要療效指標的延續觀(guān)察或者采用復發(fā)相關(guān)指標作為主要療效指標。

       有效率、緩解率和復發(fā)（復燃）率作為人群獲益的指標，在藥品上市后的臨床診療實(shí)踐中具有重要的指導與參照意義。因此，基于主要療效指標（量表評分）計算所得的有效率、緩解率和復發(fā)（復燃）率通常作為關(guān)鍵次要療效指標，是評價(jià)藥物療效的支持性依據。

       有效指治療后癥狀減輕，代表出現了有臨床意義的療效。通常，以主要療效指標（量表評分）變化率≥50%來(lái)定義。

       緩解是指治療后癥狀幾乎完全消失或完全消失。緩解至少包括兩個(gè)維度：癥狀維度和時(shí)間維度，即癥狀明顯改善或消失，并且，能夠維持一段時(shí)間（通常為6個(gè)月）。

       復發(fā)是指在經(jīng)過(guò)一段沒(méi)有或幾乎沒(méi)有癥狀的時(shí)間后，主要**病性癥狀的重新出現。在藥物臨床試驗中，復發(fā)能夠較全面和確切的反映疾病與藥物治療效果之間的關(guān)系。復燃是指本次發(fā)作時(shí)的癥狀在停止藥物治療后即刻或幾乎即刻再次出現或加重，通常用于描述用藥時(shí)間過(guò)短（相對不當的治療行為）以至于癥狀未達到良好控制的情況。無(wú)論是復發(fā)還是復燃都是具有臨床意義的指標，可以根據藥物特點(diǎn)和研究目的進(jìn)行選擇，需在試驗方案中闡述合理依據并給出明確的量化標準。

       復發(fā)時(shí)間指自癥狀緩解后記錄到首個(gè)復發(fā)事件之間的時(shí)間。在隨機撤藥試驗中，指自隨機分組至雙盲期治療中記錄到首個(gè)復發(fā)事件之間的時(shí)間。試驗方案中應對復發(fā)事件及復發(fā)給出明確的可操作性的量化標準，如：復發(fā)是指出現以下任一情況：住院治療（復發(fā)前未住院，由于**分裂癥癥狀?lèi)夯≡海辉黾娱T(mén)診就診頻率或需要緊急干預；需要改變治療方案；出現有臨床意義的異常行為，如傷人、自殺或自傷等；PANSS總分及單項分的變化（應給出量化標準）。

       目前沒(méi)有統一的對于**分裂癥有效（率）、緩解（率）、復發(fā)（率）、復燃（率）、復發(fā)時(shí)間等指標的量化標準。建議進(jìn)行充分調研和文獻匯總，結合臨床經(jīng)驗與專(zhuān)家共識，確定明確的可操作性的量化標準，在試驗方案中進(jìn)行闡述，并提供依據。

       抗**病藥常見(jiàn)的安全性風(fēng)險包括但不限于：錐體外系反應、心血管安全性風(fēng)險、自殺風(fēng)險、體重與代謝異常、性功能障礙、惡性綜合征、中樞神經(jīng)系統癥狀、血液學(xué)異常等。在臨床試驗中，建議對已知安全性風(fēng)險進(jìn)行監測，同時(shí)，根據藥物藥理學(xué)機制及受試者特征，對潛在的其他安全性風(fēng)險進(jìn)行監測。

       （五）對照藥

       建議根據研究目的、試驗設計類(lèi)別、評估指標等合理選擇對照藥。如果采用優(yōu)效設計，對照藥可以是陽(yáng)性藥或安慰劑。如果采用非劣效設計，對照藥應包括陽(yáng)性藥和安慰劑，即三臂試驗。在三臂試驗中，安慰劑可以作為內部質(zhì)量控制的標準，保證研究結果的可靠性。

       通常，陽(yáng)性對照藥建議選擇藥理學(xué)機制相似的藥物。全新靶點(diǎn)/機制藥物的試驗，可以選擇國內已上市的、臨床應用廣泛的、有循證證據的安全有效治療藥物作為陽(yáng)性對照藥。如有原研藥品，建議作為首選。

       安慰劑對照的臨床試驗應嚴格執行試驗方案規定的退出與終止程序，程度地降低受試者風(fēng)險。必要時(shí)，可考慮在嚴密管理與監測的**科病房?jì)乳_(kāi)展安慰劑對照的臨床試驗。

       （六）合并治療

       建議對臨床試驗中的合并用藥進(jìn)行明確嚴格的規定。對于允許使用的合并用藥，無(wú)論是試驗前即可服用還是試驗中允許服用的，均應明確其使用條件，列出可接受的劑量范圍及使用期限。

       心理咨詢(xún)、康復治療和物理治療等是**科臨床中常見(jiàn)的輔助治療方式。這些方式本身可能對緩解癥狀有所助益，也可能會(huì )增加安慰劑效應，從而影響對試驗藥物安全有效性的客觀(guān)評價(jià)，特別是當這些方式的運用在各個(gè)研究中心間不統一時(shí)。建議根據藥物特征及治療定位，預先在試驗方案中明確規定是否允許使用輔助治療方式，并對試驗過(guò)程中發(fā)生的所有輔助治療方式進(jìn)行詳細記錄，在試驗結果分析時(shí)，討論其對藥物安全有效性評價(jià)的影響。

       （七）數據管理和統計分析

       統計分析計劃中應清晰描述主要指標和次要指標的定義，包括具體觀(guān)察和測量的方法、觀(guān)察時(shí)點(diǎn)、指標屬性。如果主要指標需要通過(guò)計算得到，則需給出相應的計算公式。

       臨床試驗的分析數據集一般包括意向治療分析（Intention to Treat Analysis，ITT）/全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）、安全性數據集（Safety Set，SS）。通常，建議同時(shí)采用FAS和PPS進(jìn)行主要療效指標的統計分析，且要求對二者的結論進(jìn)行比較分析。

       安全性分析的資料主要來(lái)源于受試者的主訴、癥狀、體征以及實(shí)驗室檢查結果等。建議對不良事件采用統一的編碼詞典進(jìn)行編碼，比如藥事管理的標準醫學(xué)術(shù)語(yǔ)集（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）。對不良事件的分析，應按事件發(fā)生的頻數、頻次和發(fā)生率描述，進(jìn)行組間發(fā)生率的比較。

       期中分析的時(shí)點(diǎn)、具體實(shí)施方式和所采用的α消耗函數等應當事先制訂計劃并在試驗方案中闡明。對于確證性臨床試驗，原則上不得進(jìn)行計劃外期中分析。

       四、特殊考慮

       （一）特殊人群試驗

       1.老年人群

       老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)特性有可能與成人患者存在差異。老年患者的給藥劑量，需有可靠的研究數據予以支持。

       建議根據藥物特點(diǎn)、治療定位和人群特征等，考慮在抗**病藥的臨床試驗中納入部分老年患者或者單獨開(kāi)展老年患者（世界衛生組織WHO定義為≥65歲）臨床試驗的必要性和可能性。

       2.兒科人群

       **分裂癥起病于青壯年。在兒童中患病率低，癥狀不典型，確診難度大。因此，不建議在≤12歲的**分裂癥患者中開(kāi)展抗**病藥的臨床試驗。

       應首先在成人中開(kāi)展確證性臨床試驗，證明抗**病藥治療成人**分裂癥安全有效，之后，可以考慮擴展抗**病藥的適應癥范圍至兒科人群，具體方法參考相關(guān)指導原則。不建議在缺乏成人安全有效性數據時(shí)，直接在兒科人群中開(kāi)展抗**病藥臨床試驗。由于篩選標準、評價(jià)標準及安全性監測等方面難以達到充分一致，不建議在成人確證性臨床試驗中同時(shí)納入兒科人群患者。

       在兒科人群中開(kāi)展抗**病藥的臨床試驗時(shí)，應首先評估兒科人群的臨床表現與成人的相似性，考慮兒科人群中存在的一些與年齡相關(guān)的癥狀特點(diǎn)。

       兒科人群的自殺風(fēng)險是已知的**科藥物安全性風(fēng)險之一，在抗**病藥臨床試驗中應重視對兒科人群自殺風(fēng)險的監測。

       兒科人群的表達能力和對病癥的理解程度不如成人，在進(jìn)行信息收集和報告時(shí)，應采用適宜的交流手段和評估工具，如專(zhuān)為兒科人群開(kāi)發(fā)的評估量表。

       （二）數據和安全監察

       臨床試驗數據監察委員會(huì )（Data Monitoring Committee，DMC）也稱(chēng)為數據和安全監察委員會(huì )（DSMB；DSMC），由一組具備相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識和經(jīng)驗的與試驗無(wú)任何利益關(guān)系的專(zhuān)業(yè)人員組成，定期對試驗數據進(jìn)行分析評價(jià)。其職責是：確保受試者安全和利益；確保試驗數據的完整性和可信性；及時(shí)、準確地將試驗結果反饋到申辦方。

       **疾病患者往往屬于弱勢群體，為了保證受試者的權益，同時(shí)，為了確保試驗數據的完整性和可信性，建議在抗**病藥的臨床試驗中建立DMC。

       （三）客觀(guān)檢測指標的應用

       鑒于**分裂癥病生理特征的復雜性，迄今為止，還沒(méi)有用于**分裂癥篩查或癥狀評估的客觀(guān)檢測指標被廣泛認可或被推薦使用在藥物臨床試驗中。但是，相關(guān)研究與探索已在逐步開(kāi)展，比如藥物基因組學(xué)、生物標志物、神經(jīng)影像學(xué)、微生物學(xué)、神經(jīng)免疫等。

       隨著(zhù)知識與技術(shù)的進(jìn)步，在有合理依據的前提下，可以考慮在抗**病藥臨床研發(fā)中納入生物標記物等客觀(guān)監測指標。

       五、參考文獻

       1.沈漁邨.**病學(xué)（第5版）

       2.**分裂癥防治指南（2015年版）

       3.CDE.治療**分裂癥藥物臨床試驗的一般考慮.2011年7月

       4.CDE.治療**分裂癥藥物臨床評價(jià)的考慮要點(diǎn).2011年6月

       5.CDE.藥物臨床試驗的一般考慮.2017年1月

       6.CDE.藥物臨床試驗的生物統計學(xué)指導原則.2016年6月

       7.CDE.藥物臨床試驗數據管理與統計分析的計劃和報告指導原則.2016年7月

       8.CFDA.兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導原則.2016年3月

       9.CFDA.成人用藥數據外推至兒科人群的技術(shù)指導原則.2017年5月

       10.國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )（ICH）系列指導原則

       11.EMA.Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Schizophrenia. October 2012.

       12.FDA.Establishment and Operation of Clinical Trial Data Monitoring Committees for Clinical Trial Sponsors. March 2006.

       附件：雙相障礙治療藥物的臨床試驗技術(shù)指導原則

       一、概述

       本指導原則主要適用于在我國研發(fā)的創(chuàng )新的雙相障礙治療藥物，著(zhù)重對確證性臨床試驗設計的考慮要點(diǎn)提出建議，供藥物研發(fā)的申辦者和研究者參考。有關(guān)創(chuàng )新藥研發(fā)共性原則的內容，例如臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗、上市后研究的要求等，未涵蓋于本指導原則的范疇。

       應用本指導原則時(shí)，請同時(shí)參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范（Good Clinical Practice，GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他國內外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導原則。

       本指導原則僅代表藥品監管部門(mén)當前的觀(guān)點(diǎn)和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著(zhù)科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導原則中的相關(guān)內容將不斷完善與更新。

       二、基本原則

       與其他創(chuàng )新藥一樣，雙相障礙治療藥物的臨床研發(fā)也應本著(zhù)“以說(shuō)明書(shū)為目標導向”的臨床研究模式。整個(gè)臨床研究計劃要設定明確的終極目標與清晰的研究路徑，每個(gè)具體的臨床試驗應有明確的研究目的。

       在每個(gè)臨床試驗結束后，應及時(shí)進(jìn)行階段性獲益與風(fēng)險評估，以決定終止或繼續進(jìn)行臨床研究。

       臨床試驗應科學(xué)地進(jìn)行設計、實(shí)施和分析，保證試驗過(guò)程規范、結果科學(xué)可靠，并完整真實(shí)地呈現在臨床試驗報告中。

       在設計雙相障礙治療藥物的臨床試驗時(shí)，建議咨詢(xún)有臨床研究經(jīng)驗的**科臨床專(zhuān)家和統計學(xué)專(zhuān)家，討論確定試驗方案。

       三、確證性試驗設計考慮要點(diǎn)

       （一）研究目的

       雙相障礙（Bipolar Disorder，BD），又稱(chēng)雙相情感障礙，一般是指既有躁狂或輕躁狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作的一類(lèi)疾病。躁狂發(fā)作時(shí)，主要表現為情感高漲，興趣和動(dòng)力增加，言語(yǔ)行為增多等；抑郁發(fā)作時(shí)，主要表現為情緒低落，興趣減退，思維行為遲滯等；也可表現為混合特征。部分患者伴發(fā)**病性癥狀、焦慮癥狀、軀體化癥狀等。

       雙相障礙一般呈發(fā)作性病程，躁狂和抑郁常反復循環(huán)、交替往復或不規則等多樣形式出現，也可混合存在。通常，躁狂發(fā)作持續1周以上，抑郁發(fā)作持續2周以上。雙相障礙遵循“全病程治療”原則，包括急性期、鞏固期和維持期。急性期的治療目標是盡快控制發(fā)作相癥狀，爭取病情完全緩解；鞏固期的治療目標是保持急性期主要治療藥物的種類(lèi)、劑量、用法不變，促使病情持續緩解；維持期的治療目標是防止疾病復發(fā)。通常，急性期治療持續6至8周；抑郁發(fā)作的鞏固期治療持續4至6個(gè)月，躁狂或混合發(fā)作的鞏固期治療持續2至3個(gè)月；維持期治療根據病情嚴重程度和發(fā)作特點(diǎn)等決定。

       目前，治療雙相障礙的藥物主要包括心境穩定劑、抗**病藥和抗抑郁藥。通常認為，單藥治療或聯(lián)合用藥均可作為雙相障礙患者的治療選擇。心境穩定劑和具有心境穩定作用的抗**病藥作為雙相障礙的基礎治療藥物。根據臨床治療需求，允許其他藥物作為增效治療藥物聯(lián)合用藥，比如，抗抑郁藥聯(lián)合心境穩定劑用于雙相障礙抑郁發(fā)作。

       綜上，雙相障礙治療藥物的確證性臨床試驗的研究目的可以劃分為以下四種情況：

       第一種，證明單藥（試驗藥）對雙相障礙雙相發(fā)作（躁狂發(fā)作和抑郁發(fā)作）均具有治療作用。

       第二種，證明單藥（試驗藥）對雙相障礙單相發(fā)作（躁狂發(fā)作或抑郁發(fā)作）具有治療作用。

       第三種，證明聯(lián)合用藥（試驗藥與基礎治療藥物合用）對雙相障礙雙相發(fā)作（躁狂發(fā)作和抑郁發(fā)作）均具有治療作用。

       第四種，證明聯(lián)合用藥（試驗藥與基礎治療藥物合用）對雙相障礙單相發(fā)作（躁狂發(fā)作或抑郁發(fā)作）具有治療作用。

       原則上，四種情況均需要在確證藥物緩解發(fā)作相急性期癥狀且短期安全性良好的基礎上，進(jìn)一步開(kāi)展證明藥物預防雙相障礙反復發(fā)作和相對長(cháng)期安全性的臨床試驗。

       藥物對輕躁狂的治療作用可通過(guò)對躁狂的治療作用外推獲得。對輕躁狂的治療作用不作為獨立研究目的。

       （二）受試者

       建議采用國際疾病分類(lèi)（International Classification of Diseases，ICD）或**疾病的診斷和統計手冊（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）診斷系統進(jìn)行受試人群的篩選。

       建議采用基于ICD和DSM系統開(kāi)發(fā)的、已被廣泛驗證的診斷性量表作為診斷標準化工具，如《DSM**疾病用臨床定式檢查》（Structured Clinical Interview for DSM Disorders，SCID）或《簡(jiǎn)明國際神經(jīng)**訪(fǎng)談》（Mini-international Neuropsychiatric Interview，M.I.N.I.）。

       基于DSM-5診斷系統，存在雙相I型障礙和雙相II型障礙兩種常見(jiàn)的雙相障礙分型。雙相I型障礙是指至少包括一次躁狂發(fā)作，常伴有一次或多次抑郁發(fā)作。雙相II型障礙是指至少包括一次抑郁發(fā)作和一次輕躁狂發(fā)作，從未有過(guò)躁狂發(fā)作。

       在雙相障礙治療藥物的確證性臨床試驗中，應根據研究目的選擇受試者。如果研究目的是證明藥物對雙相障礙抑郁發(fā)作的治療作用，可以選擇雙相I型抑郁發(fā)作或雙相II型抑郁發(fā)作的患者。如果研究目的是證明藥物對雙相障礙躁狂發(fā)作的治療作用，應選擇雙相I型躁狂發(fā)作的患者。

       基于量表評分的嚴重程度篩選與研究目的相關(guān)。如果研究目的是證明藥物對雙相障礙抑郁發(fā)作的治療作用，通常建議漢密爾頓抑郁量表-17項（Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD-17）評分≥18分，或蒙哥馬利-艾斯伯格抑郁量表（Montgomery–？sberg Depression Rating Scale，MADRS）評分≥22分。如果研究目的是證明藥物對雙相障礙躁狂發(fā)作的治療作用，通常建議Young躁狂量表（Young Mania Rating Scale）評分≥20分。

       如果選擇其他診斷系統、診斷標準化工具、基于量表評分的嚴重程度篩選標準等，應在試驗方案中闡述依據。

       （三）試驗類(lèi)型

       雙相障礙治療藥物的確證性臨床試驗應包括證明藥物能夠緩解發(fā)作相急性期癥狀和藥物能夠預防雙相障礙反復發(fā)作兩個(gè)部分。

       1.短程試驗

       短程試驗的主要目的是證明藥物緩解發(fā)作相急性期癥狀的作用。如果研究目的是針對躁狂發(fā)作，觀(guān)察期（雙盲治療期）通常不少于4周；如果研究目的是針對抑郁發(fā)作，觀(guān)察期（雙盲治療期）通常不少于6周。

       2.長(cháng)程試驗

       長(cháng)程試驗的主要目的是證明藥物預防雙相障礙反復發(fā)作的作用。通常，長(cháng)程試驗有以下兩種設計方法：

       平行對照試驗：可以是短程試驗的延續。如果研究目的針對躁狂發(fā)作，觀(guān)察期通常不少于8周；如果研究目的針對抑郁發(fā)作，觀(guān)察期通常不少于16周。

       隨機撤藥試驗：隨機撤藥試驗分為兩個(gè)階段。

       第一階段：所有受試者均服用試驗藥物，采用開(kāi)放、非對照設計，建議持續治療6至8周（包括滴定導入期和至少4至6周的劑量穩定期）。

       第二階段：符合要求的受試者進(jìn)入雙盲期，隨機分入試驗藥組或安慰劑組，觀(guān)察兩組的復發(fā)情況。受試者持續接受治療直至達到預先規定的復發(fā)標準或研究結束標準，如在觀(guān)察到多少起復發(fā)事件之后結束試驗或期中分析結果陽(yáng)性（試驗藥組優(yōu)于安慰劑組）的情況下結束試驗。

       本指導原則中建議的觀(guān)察期并非強制規定的截止時(shí)間點(diǎn)，建議根據藥物特征和研究目的，確定合理的觀(guān)察期，并在試驗方案中闡述依據。

       （四）評估指標

       目前，無(wú)論是在臨床診療中還是在藥物臨床試驗中，對雙相障礙嚴重程度及藥物療效的評估尚缺乏可靠的客觀(guān)指標。使用經(jīng)過(guò)驗證的具有良好信效度的量表是目前通行的評估方法。

       目前，建議在雙相障礙藥物臨床試驗中采用Young躁狂量表作為躁狂發(fā)作主要療效指標評估工具，采用HAMD或MADRS作為抑郁發(fā)作主要療效指標評估工具。

       根據研究目的、藥物特征和適應癥特點(diǎn)等，可以選擇其他量表作為次要療效指標評估工具，如臨床總體印象量表、焦慮評價(jià)量表、性功能評價(jià)量表、生活質(zhì)量評價(jià)量表、社會(huì )經(jīng)濟學(xué)評價(jià)量表等。在試驗方案中，應闡述所選擇的量表的合理性依據。

       通常，建議以試驗觀(guān)察終點(diǎn)相對于基線(xiàn)的主要療效指標（量表評分）的變化值作為短程試驗最主要的統計學(xué)分析對象，其統計學(xué)分析結果作為評價(jià)藥物急性期療效的最主要的依據。在以藥物的維持療效為研究目的的長(cháng)程試驗中，根據試驗設計，可以采用短程試驗主要療效指標的延續觀(guān)察或者采用復發(fā)相關(guān)指標作為主要療效指標。

       有效率、緩解率和復發(fā)（復燃）率作為人群獲益的指標，在藥品上市后的臨床診療實(shí)踐中具有重要的指導與參照意義。因此，基于主要療效指標（量表評分）計算所得的有效率、緩解率和復發(fā)（復燃）率通常作為關(guān)鍵次要療效指標，是評價(jià)藥物療效的支持性依據。

       有效是指治療后癥狀減輕，代表出現了有臨床意義的療效。通常，以主要療效指標（量表評分）變化率≥50%來(lái)定義。

       緩解是指治療后癥狀幾乎完全消失或完全消失。通常以主要療效指標（量表評分）達到某個(gè)數值來(lái)定義，如Young躁狂量表評分≤5分；HAMD-17評分≤7分或MARDS評分≤12分。

       復發(fā)是指在經(jīng)過(guò)一段沒(méi)有或幾乎沒(méi)有癥狀的時(shí)間后，主要**病性癥狀的重新出現。在藥物臨床試驗中，復發(fā)能夠較全面和確切的反映疾病與藥物治療效果之間的關(guān)系。復燃是指本次發(fā)作時(shí)的癥狀在停止藥物治療后即刻或幾乎即刻再次出現或加重，通常用于描述用藥時(shí)間過(guò)短（相對不當的治療行為）以至于癥狀未達到良好控制的情況。無(wú)論是復發(fā)還是復燃都是具有臨床意義的指標，可以根據藥物特點(diǎn)和研究目的進(jìn)行選擇，需在試驗方案中闡述合理依據并給出明確的量化標準。

       轉相是指處于抑郁/躁狂相發(fā)作的患者在治療（包括藥物或其他物理治療）期間出現符合躁狂或輕躁狂/抑郁發(fā)作的癥狀，符合癥狀及病程標準，并且癥狀持續時(shí)間超過(guò)了抑郁/躁狂相治療藥物的效應持續時(shí)間。

       目前沒(méi)有統一的對于雙相障礙有效（率）、緩解（率）、復發(fā)（率）、復燃（率）、轉相（率）等指標的量化標準。建議進(jìn)行充分調研和文獻匯總，結合臨床經(jīng)驗與專(zhuān)家共識，確定明確的可操作性的量化標準，在試驗方案中進(jìn)行闡述，并提供依據。

       雙相障礙治療藥物常見(jiàn)的安全性風(fēng)險包括但不限于：自殺風(fēng)險、體重與代謝異常、錐體外系反應、心血管安全性風(fēng)險、性功能障礙、中樞神經(jīng)系統癥狀、血液學(xué)異常、撤藥現象和藥物依賴(lài)性等。在臨床試驗中，建議對已知安全性風(fēng)險進(jìn)行監測，同時(shí)，根據藥物藥理學(xué)機制及受試者特征，對潛在的其他安全性風(fēng)險進(jìn)行監測。

       （五）對照藥

       建議根據研究目的、試驗設計類(lèi)別、評估指標等合理選擇對照藥。如果采用優(yōu)效設計，對照藥可以是陽(yáng)性藥或安慰劑。如果采用非劣效設計，對照藥應包括陽(yáng)性藥和安慰劑，即三臂試驗。在三臂試驗中，安慰劑可以作為內部質(zhì)量控制的標準，保證研究結果的可靠性。

       通常，陽(yáng)性對照藥建議選擇藥理學(xué)機制相似的藥物。全新靶點(diǎn)/機制藥物的試驗，可以選擇國內已上市的、臨床應用廣泛的、有循證證據的安全有效治療藥物作為陽(yáng)性對照藥。如有原研藥品，建議作為首選。

       安慰劑對照的臨床試驗應嚴格執行試驗方案規定的退出與終止程序，程度地降低受試者風(fēng)險。必要時(shí)，可考慮在嚴密管理與監測的**科病房?jì)乳_(kāi)展安慰劑對照的臨床試驗。

       （六）合并治療

       建議對臨床試驗中的合并用藥進(jìn)行明確嚴格的規定。對于允許使用的合并用藥，無(wú)論是試驗前即可服用還是試驗中允許服用的，均應明確其使用條件，列出可接受的劑量范圍及使用期限。

       心理咨詢(xún)、支持性心理治療和康復治療等是**科臨床治療中常見(jiàn)的輔助治療方式。改良電抽搐治療（Modified Electronconvulsive Therapy，MECT）等物理治療，以及光照治療、音樂(lè )療法、運動(dòng)療法、針灸等其他治療方法也已在臨床上廣泛使用或開(kāi)始使用（有些治療尚未獲批適應癥）。這些方式本身可能對緩解癥狀有所助益，也可能會(huì )增加安慰劑效應，從而影響對試驗藥物安全有效性的客觀(guān)評價(jià)，特別是當這些方式的運用在各個(gè)研究中心間不統一時(shí)。建議根據藥物特征及治療定位，預先在試驗方案中明確規定是否允許使用輔助治療方式，并對試驗過(guò)程中發(fā)生的所有輔助治療方式進(jìn)行詳細記錄，在試驗結果分析時(shí)，討論其對藥物安全有效性評價(jià)的影響。

       （七）數據管理和統計分析

       統計分析計劃中應清晰描述主要指標和次要指標的定義，包括具體觀(guān)察和測量的方法、觀(guān)察時(shí)點(diǎn)、指標屬性。如果主要指標需要通過(guò)計算得到，則需給出相應的計算公式。

       臨床試驗的分析數據集一般包括意向治療分析（Intention to Treat Analysis，ITT）/全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）、安全性數據集（Safety Set，SS）。通常，建議同時(shí)采用FAS和PPS進(jìn)行主要療效指標的統計分析，且要求對二者的結論進(jìn)行比較分析。

       安全性分析的資料主要來(lái)源于受試者的主訴、癥狀、體征以及實(shí)驗室檢查結果等。建議對不良事件采用統一的編碼詞典進(jìn)行編碼，比如藥事管理的標準醫學(xué)術(shù)語(yǔ)集（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）。對不良事件的分析，應按事件發(fā)生的頻數、頻次和發(fā)生率描述，進(jìn)行組間發(fā)生率的比較。

       期中分析的時(shí)點(diǎn)、具體實(shí)施方式和所采用的α消耗函數等應當事先制訂計劃并在試驗方案中闡明。對于確證性臨床試驗，原則上不得進(jìn)行計劃外期中分析。

       四、特殊考慮

       （一）特殊人群試驗

       1.高齡/老年人群

       50歲后首發(fā)的雙相障礙、雙相障礙患者進(jìn)入老齡、繼發(fā)于軀體疾病或物質(zhì)依賴(lài)等的老年期雙相障礙在臨床中并不少見(jiàn)。建議根據臨床需求和藥物特點(diǎn)等，考慮在雙相障礙治療藥物的臨床試驗中納入部分高齡/老年人群或者單獨開(kāi)展高齡/老年人群臨床試驗的必要性和可能性。

       高齡/老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)特性有可能與年輕成人患者存在差異。高齡/老年患者的給藥劑量，需有可靠的研究數據予以支持。

       2.兒科人群

       雙相障礙主要發(fā)病于成人早期。在兒童中，特別是低齡兒童中患病率低，癥狀不典型，確診難度大。因此，不建議在＜6歲的兒科人群中開(kāi)展雙相障礙治療藥物的臨床試驗。

       應首先在成人中開(kāi)展確證性臨床試驗，證明藥物治療成人雙相障礙安全有效，之后，可以考慮擴展適應癥范圍至兒科人群，具體方法參考相關(guān)指導原則。不建議在缺乏成人安全有效性數據時(shí)，直接在兒科人群中開(kāi)展雙相障礙治療藥物的臨床試驗。由于篩選標準、評價(jià)標準及安全性監測等方面難以達到充分一致，不建議在成人確證性臨床試驗中同時(shí)納入兒科人群患者。

       在兒科人群中開(kāi)展雙相障礙治療藥物的臨床試驗時(shí)，應首先評估兒科人群的臨床表現與成人的相似性，考慮兒科人群中存在的一些與年齡相關(guān)的癥狀特點(diǎn)。

       兒科人群的自殺風(fēng)險是已知的**科藥物安全性風(fēng)險之一，在雙相障礙治療藥物的臨床試驗中應重視對受試者自殺風(fēng)險的監測。

       兒科人群的表達能力和對病癥的理解程度不如成人，在進(jìn)行信息收集和報告的時(shí)候，應采用適宜的交流手段和評估工具，如專(zhuān)為兒科人群開(kāi)發(fā)的評估量表。

       （二）增效治療試驗

       增效治療（Augmentation Treatment）是指使用一種藥物增強另一種藥物的療效，僅在使用基礎治療藥物后癥狀緩解不充分時(shí)采用。通常，增效藥物單獨用于雙相障礙治療時(shí)不產(chǎn)生有臨床意義的癥狀改善或無(wú)法滿(mǎn)足治療要求。

       在增效治療試驗中，應納入對基礎治療藥物部分有效的患者，而不應納入完全無(wú)效的患者。在試驗方案中需對“部分有效”的判定標準進(jìn)行明確規定，并提供依據。

       通常，在平行對照的增效治療試驗中，受試者在接受開(kāi)放的基礎治療藥物的同時(shí)，隨機接受試驗藥（增效治療藥物）或安慰劑治療。在證明預防復發(fā)療效的隨機撤藥試驗中，受試者在接受開(kāi)放的基礎治療藥物聯(lián)合增效治療藥物治療達到療效穩定后，隨機接受基礎治療藥物或繼續保持穩定時(shí)的聯(lián)合治療方案。

       （三）數據和安全監察

       臨床試驗數據監察委員會(huì )（Data Monitoring Committee，DMC）也稱(chēng)為數據和安全監察委員會(huì )（DSMB；DSMC），由一組具備相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識和經(jīng)驗的與試驗無(wú)任何利益關(guān)系的專(zhuān)業(yè)人員組成，定期對試驗數據進(jìn)行分析評價(jià)。其職責是：確保受試者安全和利益；確保試驗數據的完整性和可信性；及時(shí)、準確地將試驗結果反饋到申辦方。

       **疾病患者往往屬于弱勢群體，為了保證受試者的權益，同時(shí)，為了確保試驗數據的完整性和可信性，建議在創(chuàng )新的雙相障礙治療藥物的臨床試驗中建立DMC。

       （四）客觀(guān)檢測指標的應用

       鑒于雙相障礙病生理特征的復雜性，迄今為止，還沒(méi)有用于雙相障礙篩查或癥狀評估的客觀(guān)檢測指標被廣泛認可或被推薦使用在藥物臨床試驗中。但是，相關(guān)研究與探索已在逐步開(kāi)展，比如藥物基因組學(xué)、生物標志物、神經(jīng)影像學(xué)、微生物學(xué)、神經(jīng)免疫等。

       隨著(zhù)知識與技術(shù)的進(jìn)步，在有合理依據的前提下，可以考慮在雙相障礙治療藥物的臨床研發(fā)中納入生物標記物等客觀(guān)監測指標。