最近幾年CAR-T在血液腫瘤進(jìn)展飛速，完成了從設計、研發(fā)、到生產(chǎn)、銷(xiāo)售的全部過(guò)程。隨著(zhù)Kymriah、Yescarta先后上市，Kite、Juno先后以百億美元被收購，基于BCMA的多發(fā)性骨髓瘤CAR-T風(fēng)起云涌，Allogen的高調上市，CAR-T似乎進(jìn)入實(shí)體瘤的時(shí)機已經(jīng)成熟。但實(shí)體瘤與B細胞腫瘤完全不同。
雖然CAR-T的基本概念很容易理解，但和其它抗癌療法處境類(lèi)似、腫瘤的復雜性還是在對抗中占有明顯優(yōu)勢，CAR-T先驅Carl June把CD19 CAR-T藥物的成功稱(chēng)作意外事件。CD19只在B細胞表達、而B(niǎo)細胞被清除雖然也是很?chē)乐氐母弊饔玫梢杂幂斎朊庖咔虻鞍谆窘鉀Q，常見(jiàn)的細胞因子風(fēng)暴也幸運地及時(shí)找到了解決辦法。但即使如此K、Y兩藥上市一年銷(xiāo)售總和才2.5億美元，即使適用人群很小仍有很多患者因價(jià)格或身體條件無(wú)法使用、耐藥也比較嚴重。新基和吉利德分別高價(jià)收購Kite、Juno顯然不是為了末線(xiàn)ALL這樣一個(gè)小市場(chǎng)，而是為了最終進(jìn)入更大的實(shí)體瘤市場(chǎng)。
藥源解析
CAR-T本質(zhì)上是靶向細胞毒 藥物，所以和其它殺傷性療法一樣面臨同樣挑戰。最根本的障礙是簡(jiǎn)單數學(xué)，99%以上腫瘤組織需要被清除而99%的正常組織需要被保留，這是個(gè)十分困難的任務(wù)。當然實(shí)體瘤腫瘤微環(huán)境的免疫抑制（包括T細胞進(jìn)入、增殖、和功能抑制）、選擇壓力下的抗原逃逸等障礙對CAR-T選擇性的要求更加嚴格。已經(jīng)嘗試過(guò)的實(shí)體瘤抗原如HER2、CAIX、CEACAM5等不是**太大就是療效太輕微，從不同方面反映實(shí)體瘤CAR-T選擇性欠佳的難題。 高度特異腫瘤表面特異抗原（CAR-T因沒(méi)有TCR結構所以無(wú)法識別細胞內腫瘤新抗原）原則上可以有足夠選擇性，但這類(lèi)抗原十分罕見(jiàn)。這樣高選擇性也不容易在臨床前有效鑒定，安全性都需要進(jìn)入臨床鑒定、效率太低。關(guān)鍵組織有少量表達即可產(chǎn)生嚴重**，如果僅靠這個(gè)策略，開(kāi)發(fā)風(fēng)險太高、難以持續。
其它提高選擇性的策略包括多抗原識別，這類(lèi)似增加密碼復雜程度、降低了脫腫瘤**幾率。今年的ASH年會(huì )上貝勒醫學(xué)院將公布一個(gè)靶向5個(gè)抗原的CAR-T療法。還有一個(gè)策略是組織特異抗原誘導腫瘤抗原識別CAR表達，這樣增加了組織特異性如synNotch系統。靶向遞送CAR-T的納米儀器也可能帶來(lái)一定選擇性，但這類(lèi)技術(shù)目前還在臨床前研究階段。現在體外基因編輯技術(shù)可以通過(guò)敲除各種基因改善CAR-T藥物進(jìn)入腫瘤微環(huán)境、在TME生存擴增、對抗其它免疫抑制等。也可以通過(guò)表達促進(jìn)T細胞增殖、功能的細胞因子或檢查點(diǎn)抑制劑增加CAR-T火力，但這些技術(shù)對選擇性幫助有限。如果選擇性短時(shí)間內無(wú)法改進(jìn)，現在各種分子剎車(chē)技術(shù)如Bellicum 的iMC技術(shù)可以規避一定風(fēng)險。
CAR-T最終在實(shí)體瘤可持續產(chǎn)生利潤需要療效顯著(zhù)優(yōu)于其它療法、尤其是應答持久性，安全性可以達到在醫院外使用水平，最終需要使用異體CAR-T。后兩點(diǎn)也是控制成本的必要手段，這類(lèi)療法因生產(chǎn)、配送成本已經(jīng)很高，如果不控制支持體系成本就更難以獲得支付部門(mén)接受。療效價(jià)值再高也需要在支付系統的承受范圍內。解決這些技術(shù)難題顯然非一日之功，除了開(kāi)發(fā)上述提高選擇性的各種技術(shù)之外、對CAR-T殺傷腫瘤機理的更詳細研究對這個(gè)領(lǐng)域的長(cháng)期發(fā)展更為關(guān)鍵，如哪些基因變異腫瘤細胞、或哪類(lèi)TME對CAR-T更敏感？殺傷動(dòng)力學(xué)或殺傷武器選擇性是否可以通過(guò)TME特殊環(huán)境來(lái)調節？這些細節對CAR-T的持續發(fā)展很關(guān)鍵，如此大量投入只靠CD19和BCMA腫瘤收回成本還是比較困難。
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