全球每年約有70萬(wàn)例左右的新發(fā)肝癌病人，其中35萬(wàn)例以上在中國。中國是肝病大國，同時(shí)也是肝癌大國。一直以來(lái)，人類(lèi)和肝病的斗爭不曾停歇。
“得了肝癌不可怕，怕的是其復發(fā)轉移，要抑制腫瘤的復發(fā)和轉移，需要對其表達的標志蛋白分子進(jìn)行監測和預警。如果執行肝 臟基本代謝及解毒功能的蛋白質(zhì)表達量降低，而與腫瘤侵襲遷移相關(guān)蛋白質(zhì)分子群的表達量增高，預示著(zhù)患者預后較差，是術(shù)后的重點(diǎn)監測對象。”軍事科學(xué)院軍事醫學(xué)研究院研究員姜穎說(shuō)，在完成計劃“兩譜、兩圖、三庫”的科學(xué)目標后， 研究團隊正在做的是對肝癌等疾病進(jìn)行蛋白質(zhì)組分子分型和個(gè)性化臨床診療及干預方案的制定。
而姜穎所說(shuō)的“計劃”，是始于2004年由我國領(lǐng)銜主導的，美、英、法等17個(gè)國家頂尖科學(xué)家團隊參與的“國際人類(lèi)肝 臟蛋白質(zhì)組計劃”。上述研究成果，近日將以論文形式刊發(fā)于國際知名期刊。
在10月27—29日召開(kāi)的2018世界生命科學(xué)大會(huì )上，國際人類(lèi)肝 臟蛋白質(zhì)組計劃亮相中國生命科學(xué)領(lǐng)域重大成果展示區。計劃目前進(jìn)展如何？我國又為何能牽頭實(shí)施這一生命科學(xué)領(lǐng)域的國際大科學(xué)計劃？科技日報記者就此展開(kāi)采訪(fǎng)。
解密基因組，繞不開(kāi)蛋白質(zhì)組
說(shuō)到蛋白質(zhì)組計劃，就不得不提到人類(lèi)基因組。2003年，隨著(zhù)人類(lèi)基因組計劃的完成，人類(lèi)基因的注釋與確認成為生命科學(xué)面臨的重要任務(wù)之一。
“基因組和蛋白質(zhì)組的關(guān)系，好比詞典與文章、元素表與化工廠(chǎng)的關(guān)系。”時(shí)任國際人類(lèi)蛋白質(zhì)組計劃執委、中科院院士賀福初說(shuō)，蛋白質(zhì)是生命活動(dòng)的主要執行者，想要解密基因組，必須先系統認識蛋白質(zhì)組。
2002年，師從著(zhù)名遺傳學(xué)家談家楨的賀福初院士率先提出人類(lèi)肝 臟蛋白質(zhì)組計劃，并提出建立蛋白質(zhì)組“兩譜、兩圖、三庫”的科學(xué)目標，得到了國際同行的廣泛響應。
“我國牽頭的國際人類(lèi)肝 臟蛋白質(zhì)組計劃，作為國際人類(lèi)蛋白質(zhì)組計劃的首批計劃之一被優(yōu)先啟動(dòng)，美國牽頭的是人類(lèi)血漿蛋白質(zhì)組計劃。”姜穎自2003年博士畢業(yè)后就投身人類(lèi)肝 臟蛋白質(zhì)組計劃，如今已是團隊核心人物。她說(shuō)，人類(lèi)基因組計劃是以染色體進(jìn)行國際分工，人類(lèi)蛋白質(zhì)組計劃則以人體的組織器官進(jìn)行劃分。
之所以我國科學(xué)家將人類(lèi)蛋白質(zhì)組計劃首個(gè)目標聚焦于肝 臟，是因為中國有1.5億以上的肝炎病毒攜帶者，每年死于病**肝炎及與病**肝炎相關(guān)的肝纖維化、肝硬化和肝癌的人數占世界總數半數以上，每年醫療費用逾千億元（占國民生產(chǎn)總值的1％以上），控制肝病的發(fā)生發(fā)展和提高肝病患者的生活質(zhì)量迫在眉睫。
該計劃通過(guò)對肝 臟蛋白質(zhì)全景式、高通量和規模化的研究，解析肝 臟蛋白質(zhì)在生理、病理過(guò)程中的功能意義，發(fā)現一批肝 臟疾病的新型診斷標志物、藥物作用靶標和創(chuàng )新藥物，為全面提高疾病預防診治水平、降低醫療費用提供有效手段。
從1%跨越到30%，從參與走向引領(lǐng)
作為開(kāi)發(fā)疾病預防診治藥物和技術(shù)的直接靶體庫，人類(lèi)蛋白質(zhì)組已成國際生物科技研發(fā)的戰略制高點(diǎn)。國家自然基金委、科技部“863”“973”計劃以及《國家中長(cháng)期科技規劃綱要》中，都對蛋白質(zhì)組學(xué)研究予以持續支持。
值得關(guān)注的是，在國際人類(lèi)肝 臟蛋白質(zhì)組計劃中，中國承擔其中30%的工作量。而此前，中國參與由美國領(lǐng)導的人類(lèi)基因組計劃，僅承擔其中1%的工作任務(wù)。
從1%到30%的跨越，意味著(zhù)中國在國際大科學(xué)計劃中從參與走向了引領(lǐng)，背后是中國蛋白質(zhì)組學(xué)的厚積薄發(fā)。賀福初表示，在國家大力支持下，中國蛋白質(zhì)組學(xué)很快建立起比較完善和先進(jìn)的技術(shù)體系，涌現出一批優(yōu)秀的蛋白質(zhì)組學(xué)科技人才，產(chǎn)出一批具有重大影響的科技成果，較早地在國際上發(fā)出了自己的聲音，有了更加重要和突出的話(huà)語(yǔ)權，國際學(xué)術(shù)影響和地位不斷提升。
“賀福初院士敏銳意識到蛋白質(zhì)組成為國際戰略資源競爭點(diǎn)，如果不從源頭進(jìn)行創(chuàng )新占領(lǐng)制高點(diǎn)，別人也不會(huì )跟著(zhù)你的科學(xué)目標和技術(shù)策略走。”姜穎告訴記者，國際人類(lèi)肝 臟蛋白質(zhì)組計劃的實(shí)施過(guò)程中，賀福初院士一再強調要做“頂天立地”的科學(xué)，科學(xué)價(jià)值和社會(huì )效益的原始創(chuàng )新，是中國能夠引領(lǐng)世界科技發(fā)展的重要因素之一。
就在2010年，國際人類(lèi)肝 臟蛋白質(zhì)組計劃“兩譜、兩圖、三庫”的科學(xué)目標初步實(shí)現。我國科學(xué)家歷時(shí)5年多的艱辛探索，完成了人類(lèi)肝 臟蛋白質(zhì)組表達譜和修飾譜，繪制了蛋白質(zhì)相互作用連鎖圖和定位圖。“三庫”則是建立符合國際標準的肝 臟標本庫、發(fā)展規模化抗體制備技術(shù)并建立肝 臟蛋白質(zhì)抗體庫和建立完整的肝 臟蛋白質(zhì)組數據庫。
數據資源共享，驅動(dòng)精準醫療發(fā)展
“隨著(zhù)國際人類(lèi)肝 臟蛋白質(zhì)組計劃的開(kāi)展，我們的研究成果大多以論文、專(zhuān)著(zhù)形式發(fā)表，計劃中所構建的數據資源全部開(kāi)放、資源共享。”談及計劃的目前進(jìn)展，姜穎以“兩譜、兩圖”為例表示，2010—2015年間，研究人員將解析肝 臟蛋白質(zhì)組的分辨率加深、覆蓋率擴大，可以鑒定更多以前“抓不到”的蛋白。“以前僅能鑒定六千多個(gè)蛋白質(zhì)，現在我們可以鑒定到肝 臟中一萬(wàn)多種蛋白質(zhì)。而2015年以后，隨著(zhù)蛋白質(zhì)組鑒定技術(shù)的通量化和微量化，我們有能力開(kāi)展大規模、微量臨床樣本的蛋白質(zhì)組鑒定了，與精準醫療的聯(lián)系也越發(fā)緊密。”
姜穎親歷了中國蛋白質(zhì)組計劃從無(wú)到有、從跟著(zhù)人家干到牽頭引領(lǐng)的全過(guò)程。讓她自豪的是，中國蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展可以應用于我國重大疾病個(gè)性化治療方案的制定，這是作為基礎研究科研人員最為欣慰的。
“對126例肝癌及配對癌旁組織樣本的蛋白質(zhì)組數據產(chǎn)出后，我們發(fā)現，目前臨床上認為的早期肝癌患者，其蛋白質(zhì)組構成有很大不同，可以據此分成三種不同的蛋白質(zhì)組亞型，而不同亞型的患者，術(shù)后應該對應不同的治療方案。”姜穎說(shuō)，科研人員監測發(fā)現，早期肝癌病人在進(jìn)行手術(shù)切除后，約30%的患者術(shù)后復發(fā)轉移的危險系數非常大，蛋白質(zhì)組數據會(huì )為病人提供相應的候選靶向治療方案。
十多年間，國際人類(lèi)肝 臟蛋白質(zhì)組計劃交出了一份傲人的成績(jì)單：成功構建國際上質(zhì)量、規模的人類(lèi)第一個(gè)器官——肝 臟蛋白質(zhì)組的表達譜、修飾譜、連鎖圖及其綜合數據庫；首次實(shí)現人類(lèi)組織/器官轉錄組和蛋白質(zhì)組的全面對接；發(fā)現一批針對肝 臟疾病、惡性腫瘤等重大疾病的生物標志物、潛在藥靶和蛋白質(zhì)藥物……
2014年，經(jīng)過(guò)多年論證的中國人類(lèi)蛋白質(zhì)組計劃在京啟動(dòng)，將分三個(gè)階段展開(kāi)。第一階段，全面揭示肝癌、肺癌、白血病、腎病等十大疾病所涉及的主要組織器官的蛋白質(zhì)組，了解疾病發(fā)生過(guò)程中蛋白質(zhì)組的主要異常改變，進(jìn)而研制診斷試劑、篩選藥物，力爭2018年底完成；第二階段，爭取覆蓋中國人的其他常見(jiàn)疾病，提升中國人群疾病的防治水平；第三階段，實(shí)現人類(lèi)更多疾病的覆蓋。
“沒(méi)有國際人類(lèi)肝 臟蛋白質(zhì)組計劃這一大科學(xué)計劃的開(kāi)展，就沒(méi)有現在蛋白質(zhì)組學(xué)的蓬勃發(fā)展和后續人類(lèi)蛋白質(zhì)組計劃的實(shí)施，也就沒(méi)有我國在該領(lǐng)域的全球影響力和主導地位。”賀福初表示，十多年間科研團隊積累的技術(shù)、經(jīng)驗、人才等，都是如今開(kāi)展人類(lèi)蛋白質(zhì)組計劃不可多得的寶貴財富。
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