10月25日，首批上市的兩款CAR-T產(chǎn)品獲得了制藥和生物醫療行業(yè)的榮譽(yù)“蓋倫獎（Prix Galien Award）”的生物技術(shù)產(chǎn)品獎。但CAR-T治療中意外改造的癌細胞成為一顆隨時(shí)爆炸的種子，在治療后的九個(gè)月間迅速萌芽奪去了患者的生命。實(shí)現通用型的細胞免疫療法不僅能夠程度上避免此類(lèi)問(wèn)題的發(fā)生，還能大幅縮小CAR-T的生產(chǎn)成本及時(shí)間。
目前高效的過(guò)繼細胞療法（ACTs）主要可以分為兩種：表達高度特異性的嵌合抗原受體（CAR）的CAR-T和識別腫瘤抗原的特異性T細胞受體（TCR）的TCR-T。高度特異性過(guò)繼細胞療法在徹底改變某些癌癥的治療方法的同時(shí)需要為每個(gè)病人提供“量身定做”的服務(wù)。
1. 美國FDA已批準上市的兩款CAR-T產(chǎn)品
目前美國FDA已經(jīng)批準的兩款產(chǎn)品都是利用患者自身的T細胞進(jìn)行修飾的：諾華的CTL019于 2017年初完成CTL019上市申請的提交工作，3月份獲得了美國FDA優(yōu)先審評資格，4月中旬獲得了美國FDA頒發(fā)的突破性療法認定，在2017年8月底獲批上市，從申請到審批落地的整個(gè)過(guò)程僅用了七個(gè)月；2017年8月28日，吉利德通過(guò)119億美元重金收購Kite Pharma，一躍成為美國CAR-T領(lǐng)域第一階梯的成員，成為了諾華目前的競爭者。
2. 目前過(guò)繼細胞療法存在的缺陷
實(shí)體瘤效果差
實(shí)體腫瘤在慢性發(fā)展過(guò)程中可能在體內形成一個(gè)腫瘤微環(huán)境（TME， Tumor Microenvironment）的現象。里面有浸潤性的調節性 T 細胞（Treg 細胞）、腫瘤相關(guān)巨噬細胞、PD-1高表達以及抑制性細胞因子（比如白介素10、TGFb），從而將腫瘤保護得非常嚴密。靜脈回輸 CAR-T細胞后，T細胞很難歸巢到腫瘤位置，因此治療效果較差。
無(wú)法標準化的個(gè)性化定制
CAR-T 作為一種個(gè)性化治療，需要對每個(gè)病人進(jìn)行定制化的治療。由于來(lái)自不同的病人，采取的每批 T 細胞的質(zhì)量可能參差不齊，其他科學(xué)和生產(chǎn)變量（嵌入外來(lái) DNA 所用的載體、生長(cháng)細胞的技術(shù)、以及它們如何運輸等等）均會(huì )使結果難以預料。
《Nature Medicine》10月刊登了一篇有關(guān)癌細胞混入CAR-T回輸的細胞中使得患者產(chǎn)生耐受而死亡，該事件將成為過(guò)繼細胞療法生產(chǎn)質(zhì)量控制的一個(gè)重要警示案例。該事件講述的是一個(gè)接受CAR-T細胞（靶向CD19）治療的患者于9個(gè)月后復發(fā)的B急淋病歷，主要原因是該患者體內出現了異常表達CAR元件的CD19陽(yáng)性白血病B細胞：在制備T細胞的過(guò)程中，CAR基因被整合至單個(gè)白血病B細胞基因組中，并在白血病B細胞膜上高表達，與B細胞表面的CD19結合后實(shí)現了自我掩蔽，從而躲過(guò)了回輸CAR-T細胞（CTL019）的追殺并賦予了白血病B細胞自身抵抗能力。
同時(shí)，曾經(jīng)有過(guò)細胞培養經(jīng)驗的人都知道，即使像是已經(jīng)被“馴服”了幾十年的昆蟲(chóng)細胞sf9或一些293T等真核細胞，在培養的過(guò)程中細胞的質(zhì)量也是難以控制的（細胞的狀態(tài)難以觀(guān)察，細胞培養需要避免各種無(wú)處不在又極其頑強的細菌、真菌和病毒等威脅），并且極其耗費時(shí)間及精力，這都將給CAR-T未來(lái)實(shí)現大規模商業(yè)化帶來(lái)巨大的生產(chǎn)成本。
在化藥的生產(chǎn)過(guò)程中雜質(zhì)的比例小于千分之一，并且通常不會(huì )造成任何影響。但在細胞過(guò)繼療法這類(lèi)藥品的生產(chǎn)中，一個(gè)毫不起眼的細胞就能將“救命良藥”轉變?yōu)?ldquo;奪命利器”。
3. γδ+T細胞：有望實(shí)現通用型的細胞免疫療法
T淋巴細胞在機體免疫應答及免疫調控過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。根據表達的TCR類(lèi)型，T細胞可分為αβ+T細胞和γδ+T細胞兩種。
αβ+T細胞
目前，上市或多數處于臨床研究階段的細胞過(guò)繼療法中均選取αβ+T細胞作為要改造的T細胞。αβ+T細胞細胞分布廣泛，識別抗原具有主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）限制性，既可分化為輔助性T細胞（Th）也可分化為細胞**T細胞（CTL）。 它的特點(diǎn)主要為：
① 靶向細胞內外的多種抗原： 利用α和β肽鏈構成的異元二聚體來(lái)識別由MHC呈現在細胞表面的多肽片段，同時(shí)MHC分子能夠呈現從細胞表面和細胞內捕獲到的抗原。
② 一定的局限性：需要特定的HLA（人類(lèi)白細胞抗原）配型及其MHC限制致使所有使用該類(lèi)細胞的細胞過(guò)繼療法在細胞的制備過(guò)程中均需對每一位病人實(shí)行個(gè)性化定制。
γδ+T細胞
γδ +T細胞數量較少，約占人類(lèi)外周血淋巴細胞的1％-10％，其作用介于固有免疫和適應性免疫之間。γδ+T細胞作為身體的第一道防線(xiàn)之一，具有靶向和破壞癌細胞和感染細胞的固有能力。主要特點(diǎn)為：
① 較低的限制性：不受MHC以及相關(guān)抗原肽配體的限制，也不依賴(lài)抗原的處理和呈遞的過(guò)程，可直接識別抗原，通過(guò)分泌細胞因子和穿孔素、顆粒酶B等細胞毒活性物質(zhì)，以及Fas／FasL途徑溶解靶細胞來(lái)發(fā)揮其抗感染、抗腫瘤及自身免疫性疾病的作用，而對正常細胞無(wú)細胞毒作用。
② 快速應答：一旦γδT細胞識別出相應的生理異常現象，它們就能十分迅速地產(chǎn)生應答，而不需要通過(guò)抗原呈遞細胞引發(fā)或淋巴系統中的克隆擴增，可以立即殺死轉化或感染的細胞。
2018年7月，Gilead的Kite Pharma宣布已與荷蘭的生物技術(shù)公司Gadeta簽訂議，合作開(kāi)發(fā)基于Gadeta的γδ TCR技術(shù)的新型癌癥免疫療法。除此之外，TC Biopharm和GammaDelta Therapeutics也在利用這些獨特的免疫T細胞——γδ+T細胞。
4. 小結
具有較低限制性及能夠快速應答的γδ+T細胞有望能夠實(shí)現通用型的細胞過(guò)繼療法，如果在該類(lèi)藥品中能夠省去為每個(gè)病人單獨進(jìn)行定制化的服務(wù)，不僅能夠大幅減少藥企的生產(chǎn)成本，并且能夠極大程度地提高質(zhì)控的效率，從而避免更多類(lèi)似于“細胞雜質(zhì)”威脅患者生命的事件的發(fā)生。
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