一種滿(mǎn)足口服固體制劑連續化、柔性化及密閉生產(chǎn)的錘式粉碎系統的選擇與設計

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2018-10-31

口服固體制劑原輔料的前處理在粒徑分布面臨的挑戰是達到盡可能高的分布精度，以期在之后的制劑工藝中保持恒定的活性成分含量穩定。

口服固體制劑原輔料的前處理在粒徑分布面臨的挑戰是達到盡可能高的分布精度，以期在之后的制劑工藝中保持恒定的活性成分含量穩定。除了為產(chǎn)品定制的轉速范圍而特別設計的的微粉化外，活性成分和輔料的溫度保持、晶型穩定對于奠定口服固體制劑后端的制粒、壓片、膠囊填充奠定基礎，口服固體制劑前世之微粉化處理工藝至關(guān)重要。除塵之外，前處理可以通過(guò)無(wú)塵投料或自動(dòng)上料系統解決粉塵和健康、環(huán)保問(wèn)題，尤其是針對職業(yè)暴露等級(Occupational Exposure Band ,OEB)高級別的諸如抗腫瘤、激素、**藥品的微粉化處理，如此一來(lái)，口服固體制劑前處理的模塊化、柔性化、連續化、密閉生產(chǎn)工藝顯得尤為迫切。

　　在傳統工藝中，微粉化往往是將API活性成分及輔料通過(guò)傳統的20B/30B動(dòng)靜齒輪粉碎形式將活性成分在強勢內形成渦旋混合氣流。不同尺寸、形狀和性質(zhì)在腔室內通過(guò)摩擦和碰撞，不斷往復，直至達到篩網(wǎng)孔徑細度。此過(guò)程在建立在不考慮粉碎過(guò)程中對溫升、OEL值、密閉性、晶型保護等諸多因素，結果是原料藥活性成分的晶型被破壞；溫升造成活性成分物性、化性變化；操作人員健康受到挑戰；潔凈區污染受到威脅。

　　凡度無(wú)塵口服固體粉碎系統引用全球公認的先進(jìn)的無(wú)菌錘式粉碎機頭(Hammer Mill-FD400型)作為粉碎核心部件，改善上述錘式粉碎過(guò)程中的粒徑分布和晶型；同時(shí)在原有的磨頭技術(shù)基礎上，通過(guò)外壁接觸冷卻并進(jìn)行降溫，保證連續化上料/投料過(guò)程中的溫度恒定。活性藥物成分可以通過(guò)真空輸送或手套箱投料進(jìn)入設備，根據產(chǎn)品特性，通過(guò)調節粉碎機的轉速，以期達到的粒徑要求。物料通常在粉碎機內停留幾秒鐘, 即可達到所需的均勻分布，無(wú)須滯留在腔室內，在進(jìn)入粉碎腔室前端，可采用定量給料裝置，保證物料進(jìn)入腔室粉碎的穩定和均勻；粉碎下端一般采用IBC周轉桶以方便與混合機柔性對接，中間體物料往往在下端柔性連接一個(gè)可以稱(chēng)量分裝機構，根據需要，整個(gè)錘式粉碎機組內部可以加入氮氣進(jìn)行惰化。

　　口服制劑的連續生產(chǎn)首先是減少了復雜的清洗步驟和中間產(chǎn)物的停放時(shí)間，同時(shí)，由于生產(chǎn)效率的提高，凡度錘式口服固體制劑粉碎機的尺寸在傳統的粉碎機組基礎上大大縮小。同時(shí)根據需要，可以采用靜態(tài)的或旋轉噴嘴清洗裝置，噴嘴可設計為可伸縮的，以方便達到容器內的所有區域。清洗結束后可以通過(guò)熱空氣吹洗，徹底干燥設備，以備下次使用，這也是該錘式粉碎機密封對一定壓力的氣體進(jìn)入面臨的挑戰。

　　然而，并非所有的活性成分和輔料都適合采用連續工藝生產(chǎn)，而且從批次式工藝發(fā)展為連續工藝需要較高的啟動(dòng)資金—工藝設備，工藝分析PAT 系統和可控化系統的首筆投資很高—往往高于經(jīng)濟條件所能允許的。同時(shí)，活性成分通常要以經(jīng)過(guò)驗證的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，因此，在制藥行業(yè)，固體制劑通常仍然以經(jīng)典的批次式工藝生產(chǎn)。

　　粉塵控制方面，在保證進(jìn)出料嚴格密閉情況下，需要考慮到腔體壓力的釋放和內部氣流的流通。凡度在原有的錘式粉碎磨頭基礎之上引用了負壓除塵裝置，是帶自動(dòng)回吹系統的除塵過(guò)濾裝置。該裝置在出料口附近產(chǎn)生了負壓，加速了物料的向下流動(dòng)；內部的除塵過(guò)濾器每隔一段時(shí)間會(huì )被回吹的氣壓脈沖自動(dòng)清理，這保證了過(guò)濾腔體內始終是干凈的，被吸出的物料也會(huì )回到料桶，不會(huì )造成浪費。氣動(dòng)控制系統是直接連接過(guò)濾腔體之上，因此整個(gè)過(guò)濾系統完全獨立運作而不受干擾；除塵系統通過(guò)PLC控制調節反吹和除塵時(shí)間、間隔時(shí)間等參數，滿(mǎn)足不同粒徑物料需求。

　　近年來(lái), 藥物的活性程度的不斷提高(所謂HPAPI，高效活性藥物成分)，這導致生產(chǎn)人員必須受到特別的初級和次級措施的保護。此外，因為很少量的藥物就有很高效的作用，必須要避免它與其它物質(zhì)的交叉污染。凡度無(wú)塵口服固體粉碎系統經(jīng)過(guò)優(yōu)化, 物料上料采用密閉的真空輸送方式，以達到無(wú)塵、連續、密閉標準的要求，以達到要求的工作場(chǎng)所規定的閾值。軸密封采用氣密封或者氣流吹洗，以防止產(chǎn)品泄漏出設備，并減少密封件的磨損.

　　按照質(zhì)量源于設計(QbD)的理念，密閉性應作為高活性藥物生產(chǎn)工藝設備設計的一部分，就機械構造而言，滿(mǎn)足高活性藥物進(jìn)行粉碎而設計的由密閉粉碎機及相關(guān)輔助設備組成的密閉粉碎系統，采用了密閉隔離、負壓控制、密閉傳輸、袋進(jìn)袋出(BIBO)、WIP清洗等防塵和密閉技術(shù)，可實(shí)現OEL<10 µg/m3甚至更高級別要求的高活性藥物的粉碎操作。但藥物制劑實(shí)際檢測的OEL水平與產(chǎn)品工藝配方、甚至粒度等性質(zhì)有關(guān)，針對不同的藥物，同一設備可能會(huì )達到不同的OEL值，所以針對某一藥物，設備能達到的密閉性能需要以檢測結果進(jìn)行確定。