1 精準醫療新方向，分子診斷成為新藍海

      產(chǎn)業(yè)政策支持精準醫療及分子診斷發(fā)展，國內行業(yè)復合增速達到20%以上

      國家產(chǎn)業(yè)政策大力支持分子診斷行業(yè)發(fā)展，并鼓勵使用國產(chǎn)醫療器械加速進(jìn)口替代進(jìn)程。2015年7月，衛計委個(gè)體化醫學(xué)檢測技術(shù)專(zhuān)家委員會(huì )制訂了《腫瘤個(gè)體化治療檢測技術(shù)指南(試行)》和《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測技術(shù)指南(試行)》，要求實(shí)現腫瘤精準醫療用藥基因檢測標準化和規范化，這使得伴隨診斷產(chǎn)品的獲批時(shí)間延長(cháng)，但是行業(yè)門(mén)檻也相應提高。2016年“精準醫學(xué)研究”被國務(wù)院列為優(yōu)先啟動(dòng)的重點(diǎn)專(zhuān)項之一。2015年發(fā)改委發(fā)布《關(guān)于實(shí)施新興產(chǎn)業(yè)重大工程包的通知》提到，要重點(diǎn)發(fā)展基因檢測等新型醫療技術(shù)，并將在3年內建設30個(gè)基因檢測技術(shù)應用示范中心，快速推進(jìn)基因檢測臨床應用以及基因檢測儀器試劑的國產(chǎn)化。另外2018年5月1日起，進(jìn)口的全部抗腫瘤藥實(shí)現零關(guān)稅，且原研抗腫瘤藥的審批進(jìn)口流程簡(jiǎn)化，并將加速納入醫保目錄，這將大幅提高伴隨診斷類(lèi)試劑的需求量。

      2016年全球分子診斷行業(yè)規模達64億美元（占整個(gè)IVD市場(chǎng)的10.4%左右），近5年復合增長(cháng)率約11%（IVD市場(chǎng)的平均增速為5%）；國內分子診斷市場(chǎng)規模超過(guò)62億元人民幣，近5年復合增長(cháng)率約23%（我國IVD市場(chǎng)增速為15%左右）。2016年中國人均分子診斷費用（分子診斷市場(chǎng)規模/人口數）約0.7美元，而歐美發(fā)達國家人均分子診斷費用普遍超過(guò)3-3.5 美元。以非小細胞肺癌（NSCLC）為例，2011版NCCN指南推薦所有NSCLC患者進(jìn)行EGFR基因突變檢測（目前美國普及率達到80%），這一檢測比例在我國較低，以吉林省腫瘤醫院的研究數據表明，我國北方地區 IIIB/IV 期 NSCLC 患者 EGFR 基因突變檢測比例為 42.54%。

      受遺傳、環(huán)境因素、人口老齡化和人均壽命提高的影響，我國腫瘤患病人數逐年增高。根據全國腫瘤登記中心數據，中國2015年新增約429.2萬(wàn)癌癥病例，2016年我國惡性腫瘤出院人數達300萬(wàn)人，同比增長(cháng)16%。腫瘤病死率逐年下降，2016年我國腫瘤病死率下降至1.86%。出院人數的增加和病死率的下降意味著(zhù)腫瘤發(fā)病率和存活率的提高，預示著(zhù)分子診斷更為廣闊的應用前景和市場(chǎng)空間。

      分子診斷各類(lèi)技術(shù)中PCR是目前應用最成熟、市場(chǎng)份額的平臺

      體外診斷包括生化診斷、免疫診斷、分子診斷、POCT（即時(shí)診斷）、微生物診斷及血液診斷等。其中生化診斷市場(chǎng)規模，分子診斷增速。我國體外診斷行業(yè)相比歐美國家起步晚，產(chǎn)業(yè)化發(fā)展相對滯后，然而在分子診斷行業(yè)，雖然起步較晚，但技術(shù)起點(diǎn)高且相對成熟，可比肩國際領(lǐng)先水平。

      分子診斷主要是指編碼與疾病相關(guān)的各種結構蛋白、酶、抗原抗體、免疫活性分子基因的檢測。分子診斷常用技術(shù)包括聚合酶鏈式反應（PCR），熒光原位雜交（FISH），下一代基因測序（NGS）和基因芯片。目前PCR市場(chǎng)份額最多，應用最成熟；NGS是復合增速的技術(shù)平臺。

      從臨床診斷應用的角度，檢測的目標位點(diǎn)必須具有明確的臨床價(jià)值，因此相對于NGS技術(shù)而言，PCR技術(shù)的簡(jiǎn)便性、穩定性和使用的廣泛程度意味著(zhù)在未來(lái)一段時(shí)間內PCR技術(shù)依然是核酸突變位點(diǎn)檢測的不二選擇。

      PCR平臺中實(shí)時(shí)熒光定量PCR是目前最成熟和臨床應用最多的技術(shù)

      PCR技術(shù)是目前應用最成熟、占市場(chǎng)份額的分子診斷技術(shù)，約占分子診斷市場(chǎng)的67%。其中實(shí)時(shí)熒光定量PCR（RT-PCR）市場(chǎng)份額，但數字PCR的增長(cháng)最快，增長(cháng)率約12.2%。從全球市場(chǎng)來(lái)看，試劑耗材金額占比，檢測服務(wù)增長(cháng)率。

      2 伴隨診斷是腫瘤分子診斷試劑放量的必然路徑

      分子診斷應用于腫瘤早診、治療、預后全過(guò)程

      隨著(zhù)精準醫學(xué)進(jìn)入腫瘤醫學(xué)，分子診斷會(huì )使腫瘤患者從個(gè)性化診療中程度地獲益，分子診斷可以應用于腫瘤早診、治療和預后全過(guò)程。在早期診斷上，病理診斷是腫瘤診斷的金標準，其中分子診斷用于病理診斷的分子分型。在個(gè)體化治療和預后階段，分子診斷能夠提供針對特定治療藥物的治療反應信息，有助于確定能夠從某一治療產(chǎn)品中獲益的患者群體，從而改善治療預后并降低醫療開(kāi)支。

      分子診斷多用于基因分型和伴隨診斷，臨床應用中療效預測準確性比靈敏度更重要

      以非小細胞肺癌為例，分子診斷多應用于腫瘤基因分型和伴隨診斷。NSCLC約占全部肺癌的80%左右，絕大多數非小細胞肺癌存在驅動(dòng)基因的改變。非小細胞肺癌治療中涉及分子診斷的環(huán)節包括基因突變分子分型和耐藥性檢驗。相關(guān)基因突變主要有EGFR突變、ALK基因融合/重排、ROS1、HER2等。臨床上EGFR基因突變的檢測方法包括標準測序法、擴增阻滯突變系統（ARMS）以及實(shí)時(shí)熒光PCR等，按照樣本來(lái)源可以分為組織活檢和液體活檢。在EGFR靶向治療上，19、21外顯子突變約占EGFR突變的90%（藥敏突變），一線(xiàn)標準治療采用一代EGFR-TKI（埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼）等，少見(jiàn)位點(diǎn)有20位點(diǎn)的T790M突變，是EGFR敏感突變患者產(chǎn)生獲得性耐藥的主要原因之一，三代EGFR-TKI（奧西替尼）是其靶向藥。

      目前對于已知的預設位點(diǎn)基因突變，檢測的主流技術(shù)是PCR，常見(jiàn)的是羅氏的Cobas平臺和ARMS平臺。Cobas、ARMS和數字PCR三者的靈敏度參數雖然相差較大，但實(shí)際上，對突變患者假陽(yáng)性和假陰性的排除更重要，即對陽(yáng)性患者治療的預測準確性問(wèn)題。

      廣東省人民醫院吳一龍教授等專(zhuān)家共同發(fā)布了一項研究成果，評估三種血液檢測技術(shù)（羅氏Cobas、艾德生物Super-ARMS和實(shí)驗室方法ddPCR）應用于NSCLC亞太人群ctDNA EGFR基因突變檢測的結果與第三代EGFR-TKI藥物奧希替尼（Osimertinib）療效的關(guān)系。對入組的249例EGFR-TKIs治療后進(jìn)展且組織檢測明確為EGFR T790M陽(yáng)性、有配對血液樣本的NSCLC患者，采用Cobas、Super-ARMS和ddPCR三種檢測方法評估患者血液T790M突變狀態(tài)。

      結果顯示，與組織T790M檢測結果相比，Cobas、Super-ARMS和ddPCR三種方法在血液中的陽(yáng)性檢出率分別為41%、49%和56%。這三種檢測方法檢出的血液T790M突變陽(yáng)性患者服用奧希替尼的客觀(guān)響應率(ORR)分別為56%（Cobas）、64%（Super-ARMS）和56%（ddPCR）。Super-ARMS對ctDNA T790M檢出率略低于ddPCR，高于Cobas，但ORR方面明顯優(yōu)于ddPCR和Cobas。說(shuō)明靈敏度與療效預測準確性之間是需要平衡的，并不是靈敏度越高好。

      他山之石：NGS為腫瘤分子診斷的補充手段，伴隨診斷是分子診斷發(fā)展的必然路徑

      （1）羅氏診斷：伴隨診斷龍頭，與集團靶向藥配合放量可期

      2016年羅氏診斷占全球體外診斷市場(chǎng)份額18.6%，營(yíng)收約115億美元；占國內分子診斷市場(chǎng)的16%，營(yíng)收約86億人民幣。羅氏依托于Cobas？專(zhuān)利，在PCR和液體活檢市場(chǎng)保持領(lǐng)先地位。羅氏的PCR產(chǎn)品線(xiàn)包括全自動(dòng)實(shí)時(shí)PCR系統以及配套試劑盒，覆蓋宮頸癌HPV、非小細胞肺癌、結直腸癌、惡性黑色素瘤、肝癌等，包括BRAF、EGFR等位點(diǎn)。

      羅氏診斷也是液體活檢的領(lǐng)跑者。2016年6月，FDA批準了羅氏Cobas？ EGFR TEST v2試劑盒，這是全球首款液體活檢試劑盒，該產(chǎn)品克服了活檢取樣的困難，并可在一日內出具診斷結果。盡管液體活檢在首次診斷中不能取代組織活檢，但在后續治療及預后過(guò)程中，相比組織活檢更為便捷、少痛、低風(fēng)險、全面。

      羅氏診斷緊密依靠羅氏集團研發(fā)的靶向藥，伴隨診斷業(yè)務(wù)迅速發(fā)展，2016年伴隨診斷業(yè)務(wù)增速達到46%。目前FDA批準的36個(gè)伴隨診斷產(chǎn)品中，羅氏及其子公司共10個(gè)。其靶向藥曲妥珠單抗、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、厄洛替尼均已列入國家醫保目錄，對于羅氏在中國的伴隨診斷試劑放量可期。

      （2）Illumina：依托NGS技術(shù)平臺，合作藥企開(kāi)發(fā)診斷試劑

      Illumina是NGS的絕對霸主，全球90%的基因數據都是從Illumina平臺上產(chǎn)生。Illumina主要提供臨床基因測序服務(wù)和生殖健康服務(wù)，在分子診斷領(lǐng)域，其MiSeqDx系統是第一臺經(jīng)FDA批準、適用于體外診斷的NGS平臺。基于邊合成邊測序（SBS）化學(xué)建立的MiSeqDx具有簡(jiǎn)單的流程和集成軟件，能夠完成樣本跟蹤、用戶(hù)可追溯性和結果翻譯。目前， Illumina 在囊性纖維化上應用成熟經(jīng)FDA批準能夠鑒定臨床相關(guān)性CFTR基因變異。另外，Illumina提供改進(jìn)方案和試劑目錄，使實(shí)驗室能夠創(chuàng )建和開(kāi)發(fā)以NGS為基礎的分子診斷檢測。

      2017年6月，FDA批準Illuminaqixia的Extended RAS Panel，此套件用于Illumina MiSeqDx？系統，囊括了KRAS和NRAS基因中的56個(gè)變異，能夠在單次檢測中確定突變情況。該套件提供全面的診斷解決方案包含文庫制備、測序以及臨床報告生成。可以鑒別受益于安進(jìn)公司Vectibix（帕尼單抗）進(jìn)行治療的具有野生型RAS基因的患者，用于Vectibix伴隨診斷試劑。

      （3）Foundation Medcine：NGS腫瘤檢測試劑先行者，生物制藥收入占比2/3

      Foundation Medicine（FMI）致力于NGS腫瘤檢測，2016年12月FDA批準了第一個(gè)NGS腫瘤檢測產(chǎn)品即來(lái)自FMI，用于攜帶BRCA致病突變的檢測。2017年11月30日，FDA批準FMIqixia產(chǎn)品Foundation One CDx（F1CDx）上市，可針對所有實(shí)體瘤進(jìn)行綜合基因組分析，覆蓋324個(gè)基因的遺傳突變以及微衛星不穩定性和腫瘤突變負荷兩類(lèi)基因組特征。F1CDx還同時(shí)獲得了美國醫療保險和醫療補助服務(wù)中心的平行審查批準將納入醫保。羅氏是FMI非美國地區的商業(yè)化合作伙伴，2018年4月迪安診斷與FMI、羅氏簽署協(xié)議，獲得FoundationOne產(chǎn)品在中國商業(yè)化的權利，期限10年。2018年6月19日，羅氏宣布以24億美元收購FMI全部在外流通股份。根據FMI年報，2017公司全年收入約1.53億美元，而與生物制藥相關(guān)的收入約為9970萬(wàn)美元，約占其收入的三分之二，這反映出FMI目前對生物療法合作伙伴的依賴(lài)。

      從技術(shù)平臺角度：中短期內臨床應用仍以PCR為主NGS為輔。從羅氏、Illumina、Foundation Medicine的產(chǎn)品線(xiàn)和市場(chǎng)份額，我們可以得出結論：目前，臨床上PCR技術(shù)針對已知突變和預設位點(diǎn)，具有靈敏度高、低成本、耗時(shí)短的巨大優(yōu)勢，是腫瘤分子診斷、基因突變檢測的主要手段。NGS作為分子診斷的補充手段，針對多基因和未知突變，隨著(zhù)技術(shù)的成熟和成本的逐漸降低，未來(lái)具備巨大潛力。

      從產(chǎn)品增長(cháng)角度：與藥企合作開(kāi)發(fā)伴隨診斷產(chǎn)品是分子診斷發(fā)展的必需途徑。羅氏診斷是依托集團強大的靶向藥研發(fā)實(shí)力配套放量；而Illumina和FMI均選擇與知名藥企輝瑞、安進(jìn)等合作研發(fā)伴隨診斷試劑。

      3 液體活檢有望革新并加速伴隨診斷市場(chǎng)

      液體活檢技術(shù)介紹及發(fā)展現狀

      液體活檢是指對血液等體液樣本，利用相關(guān)技術(shù)來(lái)測定人體血液中漂浮的基因片段進(jìn)行診斷分析的檢測手段。傳統的組織活檢是從病灶或腫瘤組織上獲取樣本，檢測結果受取樣位臵影響，而且存在一定的臨床風(fēng)險。與傳統的組織活檢相比，液體活檢具備實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)檢測、克服腫瘤異質(zhì)性、提供全面檢測信息等獨特優(yōu)勢。目前液體活檢主要包括游離循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）檢測、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測、外泌體及循環(huán)RNA（Circulating RNA）檢測等，與傳統的依靠臨床癥狀或影像學(xué)診斷技術(shù)比較，利用液體活檢技術(shù)可以更早地發(fā)現疾病進(jìn)展。

      液體活檢技術(shù)的局限及臨床轉化難點(diǎn)

      對于腫瘤早期篩查而言，CTC和ctDNA檢測都面臨的一個(gè)共同挑戰，即二者DNA濃度較低，對檢測技術(shù)的靈敏度要求極高，液體活檢的另一個(gè)挑戰來(lái)自成本，第三個(gè)挑戰是液體活檢并不適用于所有類(lèi)型的腫瘤，由于血腦屏障會(huì )阻礙ctDNA進(jìn)入血液，比如膠質(zhì)母細胞瘤釋放到外周血中的ctDNA極低，并不適合液體活檢。

      （1）液體活檢臨床轉化難點(diǎn)：

      1. 缺乏統一的檢測標準。從Panel設計中基因位點(diǎn)的選擇、實(shí)驗過(guò)程中的質(zhì)控標準建立、生物信息學(xué)分析流程的標準化以及變異解讀中數據庫的選擇，不同實(shí)驗室之間并未形成統一的標準，檢測結果可比性不強，因此目前這種檢測方法進(jìn)入常規臨床檢測存在著(zhù)一定障礙。標準化的試劑盒、規范化的數據分析流程、專(zhuān)業(yè)的遺傳咨詢(xún)解讀，以及全流程整體解決方案是液體活檢在臨床廣泛應用的前提。

      2. 患者或保險機構的經(jīng)濟承受力。包括我國在內的許多國家并未將液體活檢納入醫保報銷(xiāo)范圍內，而液體活檢產(chǎn)品往往價(jià)格不菲。此外，液體活檢并未納入腫瘤患者管理的標準臨床指南中，這進(jìn)一步影響了保險機構的承保決定，阻礙了液體活檢的普及。

      3. 基礎研究人員和臨床醫生間的信息互通。基礎研究是液體活檢技術(shù)發(fā)展的基石，而臨床醫生則負責落實(shí)患者的具體治療方案，雙方是否能夠非常順暢地交流信息，并且對于患者的檢測報告以及治療方案達成共識，這直接決定了液體活檢技術(shù)能否真正讓患者獲得更好的個(gè)性化治療。

      （2）德在液體活檢領(lǐng)域先發(fā)優(yōu)勢明顯，與組織活檢的一致性接近90%

      中國目前約有47家公司從事腫瘤液體活檢，其中，26家公司選擇ctDNA路線(xiàn)，9家公司選擇CTC，代表性企業(yè)包括華大基因、藥明康德、益善生物、艾德生物等。JP摩根和高盛預測，液體活檢在全球的市場(chǎng)規模高達230億美元，其中，美國占據61%的市場(chǎng)份額。中國液體活檢市場(chǎng)在5-10年內的市場(chǎng)潛力約為200億。根據國家癌癥中心2015年發(fā)布的數據，我國5年內診斷為腫瘤且仍存活的病例數約為749萬(wàn)，適合使用液體活檢技術(shù)的腫瘤病人至少為 542 萬(wàn)人，占比達到了72%。

      液體活檢的取樣便捷及實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)性有望提高伴隨診斷檢測頻率

      液體活檢具備實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)檢測、克服腫瘤異質(zhì)性、提供全面檢測信息等獨特優(yōu)勢，隨著(zhù)靈敏度的加強、成本的下降及臨床應用的認可度的提高，有望提高伴隨診斷產(chǎn)品的檢測頻率，以EGFR為例，液體活檢可以提高55%的相關(guān)市場(chǎng)空間。以EGFR為例突變基因檢測試劑盒（含液體活檢）估算市場(chǎng)空間如下：我國每年新發(fā)肺癌人數70萬(wàn)人，其中非小細胞肺癌比例85%；假設EGFR突變檢測滲透率達到60%；非小細胞肺癌患者中，EGFR突變比例約20%；由于靶向藥物治療率不詳，假定確認EGFR突變患者中80%接受靶向治療，靶向用藥治療后，病人的1-3年存活率分別為80%、42%、22%；存活病人每年檢測2次，則EGFR檢測市場(chǎng)規模為5.55億元，其中液體活檢市場(chǎng)約2.0億，由于取樣的便捷性使得EGFR檢測的市場(chǎng)提高約55%。

      4 艾德生物：腫瘤分子診斷領(lǐng)域翹楚

      聚焦診斷試劑，核心專(zhuān)利貢獻高毛利，營(yíng)收凈利高增長(cháng)

      廈門(mén)艾德生物醫藥科技股份有限公司成立于2008年，公司主營(yíng)業(yè)務(wù)系腫瘤精準醫療分子診斷產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售及檢測服務(wù)。創(chuàng )始人兼董事長(cháng)、總經(jīng)理鄭立謀博士是廈門(mén)大學(xué)兼職教授、博士生導師，2010年入選福建省引進(jìn)高層次創(chuàng )業(yè)創(chuàng )新人才。

      艾德生物依托于具有自主知識產(chǎn)權的核酸分子檢測技術(shù)(ADx-ARMS)，研發(fā)出20余種腫瘤分子診斷試劑。基于PCR平臺檢測試劑產(chǎn)品包括EGFR， ALK，ROS1，KRAS，BRAF等；另外液體活檢產(chǎn)品，EGFR突變基因檢測試劑盒（多重熒光PCR法）于2018年1月獲得CFDA審批。基于FISH平臺產(chǎn)品有人類(lèi)HER-2基因擴增檢測試劑盒。

      布局液體活檢、數字PCR和NGS平臺，在研產(chǎn)品具備較大潛力

      艾德生物的研發(fā)投入占營(yíng)收比為國內同類(lèi)企業(yè)，公司研發(fā)人員147人，占員工總數35.47%。研發(fā)方向上除了對目前的核心ARMS-PCR的持續投入并應用于液體活檢等新的檢測手段，同時(shí)也布局了數字PCR和NGS平臺產(chǎn)品。

      2018年1月，艾德生物液體活檢產(chǎn)品EGFR突變基因檢測試劑盒（多重熒光PCR法）（Super-ARMS PCR）通過(guò)CFDA審批，預期用途為體外定性檢測NSCLC患者血漿DNA樣本中人類(lèi)EGFR突變基因，適用于1-3代所有TKI類(lèi)藥物，貫穿肺癌初診時(shí)的EGFR藥敏突變篩查、EGFR-TKIs治療過(guò)程中的耐藥突變監測。目前在CFDA創(chuàng )新醫療器械特別審批通道還未有類(lèi)似產(chǎn)品，因此EGFR有很強先發(fā)優(yōu)勢，有望提高公司EGFR檢測的頻率。

      公司目前已針對兩大數字PCR 平臺： Bio-RAD QX100 微滴式數字 PCR 系統和 LifeTech Quantstudio？ 3D 芯片式數字 PCR 系統開(kāi)發(fā)了配套試劑產(chǎn)品。在NGS方面公司與 Illumina 公司合作，將基于Illumina公司的NGS平臺開(kāi)發(fā)和商業(yè)化一系列腫瘤相關(guān)檢測試劑盒，為臨床需求提供綜合解決方案。

      根據公司年報目前處于注冊申請狀態(tài)的產(chǎn)品有四個(gè)，分別是：人類(lèi)癌癥多基因突變聯(lián)合檢測試劑盒（NGS試劑10基因位點(diǎn)，進(jìn)入創(chuàng )新醫療器械特別審批程序）；人類(lèi)BRCA1基因和BRCA2基因突變檢測試劑盒；人類(lèi)肺癌5種突變基因檢測試劑盒（熒光PCR法）；人類(lèi)EGFR基因T790M突變檢測試劑盒（熒光PCR法），我們預計今年下半年2-3款產(chǎn)品有望獲批上市。尤其多基因突變聯(lián)合檢測試劑盒以NGS技術(shù)平臺為依托，可以構建未來(lái)3-5年的競爭壁壘。另外公司FISH平臺的HER-2基因擴增檢測試劑盒缺乏先發(fā)優(yōu)勢，BRCA1基因和BRCA2基因突變檢測試劑盒有助于公司切入乳腺癌伴隨診斷市場(chǎng)。2018年1月FDA通過(guò)優(yōu)先審評通道批準了阿斯利康的Lynparza（ olaparib，奧拉帕尼）的新適應癥，即用于治療具有BRCA突變、HER2陰性、并曾接受過(guò)化療的轉移性乳腺癌，目前奧拉帕尼正在國內III期臨床階段。