盤點NASH治療的新靶點及在研藥物

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作者：佑怡來源：CPhI制藥在線

2018-10-26

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）又稱代謝性脂肪性肝炎，是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）比較嚴重的情況，病理變化與酒精性肝炎相似，但無過量飲酒史的臨床綜合征，好發(fā)于中年特別是超重肥胖個體，其病因與一系列代謝紊亂疾病關系密切，如糖尿病、肥胖等，主要特征是肝細胞損傷和炎癥。

　　非酒精性脂肪性肝炎（NASH）又稱代謝性脂肪性肝炎，是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）比較嚴重的情況，病理變化與酒精性肝炎相似，但無過量飲酒史的臨床綜合征，好發(fā)于中年特別是超重肥胖個體，其病因與一系列代謝紊亂疾病關系密切，如糖尿病、肥胖等，主要特征是肝細胞損傷和炎癥。肝纖維化則是伴隨肝臟損傷修復過程的生理反應，根源在于肝損傷，如果不能阻止持續(xù)的肝損傷，則肝纖維化過程就會一直存在，而累積的肝纖維化最終會引起肝硬化。NASH和肝細胞纖維化在早期并無明顯的臨床癥狀，患者可能只是感覺到時不時的腹脹、消化不良等，當出現(xiàn)明顯癥狀的時候，基本上已經(jīng)發(fā)展為中晚期肝硬化。其診斷目前還未有一個公認可靠的標準，主要依賴病理切片進行鑒定，而對于NASH的治療，仍未有對癥的藥物上市，只能通過控制體重、血脂等來穩(wěn)定病情發(fā)展。

圖1 非酒精性脂肪肝病演化

　　非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）是發(fā)達國家第一大慢性肝病及肝酶異常的首要原因，普通成年人的患病率為15%-30%，其中12%—40%為NASH，而后者10年內肝硬化的發(fā)病率高達15%—25%，而脂肪性肝硬化患者發(fā)生原發(fā)性肝細胞癌、肝衰竭以及移植肝復發(fā)的概率為30%—40%！根據(jù)Evaluate Pharma的預測，全球NASH藥物的市場規(guī)模在2025年將達到400億美元，我國作為傳統(tǒng)的肝病大國，情況也不容樂觀，尤其是老齡化的發(fā)展以及生活水平的提高，非酒精性脂肪肝炎正在成為21世紀迫在眉睫的公共健康威脅。

NASH發(fā)病原因

　　NASH發(fā)病原因較為復雜，是胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝疾病，作為單純性脂肪肝發(fā)展為肝纖維化的一段病理階段，該病常見于II型糖尿病、高血壓、高血脂以及肥胖患者。NASH的發(fā)病機制尚未十分明確，遺傳易感性與多元代謝的相互作用可能是其主要的發(fā)病因素。最近的研究表明，NASH的發(fā)病與胰島素抵抗、氧應激及脂質過氧化損傷、促炎癥細胞因子、脂肪細胞因子以及線粒體功能障礙等有相關性。對于NASH，目前最有效的緩解手段是體重控制和生活習慣的調整，當減重超過9%時，肝臟的組織學情況能夠得到明顯的改善，膳食中降低高脂高糖食物的攝入也能起到一定的效用，目前還未有針對NASH的藥物上市，因此，調整飲食結構、減肥是目前的治療手段。

　　隨著對NASH發(fā)病原因研究的深入，不斷有新的治療方案被提出來，各大制藥公司也開始研發(fā)針對NASH的藥物，其中有些化合物目前已經(jīng)取得了非常好的臨床試驗效果，隨著時間的推移，NASH無藥可用的局面將成為歷史。

NASH治療的新靶點和新藥物

　　由于NASH致病原因復雜，因此對于NASH的新藥研發(fā)，其可作用的靶點較多，以下將NASH治療的新靶點以及處于在研階段的新藥物做一簡要介紹。

A 基于糖脂代謝調節(jié)的NASH藥物

圖2 PPAR激動劑型NASH在研化合物

　　肝臟的脂肪堆積是引起NASH的重要原因，而胰島素耐性則會促進外圍脂解作用、脂質合成、肝脂肪變性作用，了解到胰島素耐性是引起NASH的重要因素后，提高機體的胰島素敏感性，將能極大地改善肝臟的脂肪沉積，進而達到治療NASH的目的！目前研究比較透徹的胰島素增敏劑主要為PPARγ受體激動劑，已成功應用于II型糖尿病的治療（噻唑烷二酮類降糖藥）。目前處于研發(fā)階段可適用于NASH治療的PPAR激動劑有Saroglitazar和Elafibranor。

圖3 ACC抑制劑型NASH在研化合物

　　最近幾年發(fā)現(xiàn)抑制乙酰輔酶A羧化酶（ACC）具有改善血脂異常和肝臟脂肪再生作用，主要是因為ACC在調節(jié)脂肪酸的代謝中，占據(jù)著重要作用，目前處于臨床階段的ACC抑制劑為NDI-010976（GS-0976，Gilead收購Nimbus Apollo得到的）。此外，多中心研究顯示，具有抗胰島素抵抗作用的藥物維生素E或吡格列酮對NASH的改善也均優(yōu)于安慰劑組，盡管吡格列酮停藥后有增加體重的風險，但肝臟組織學上的改善卻不會逆轉。

B 基于膽汁酸代謝調節(jié)的NASH藥物

圖4 FXR激動劑型NASH在研化合物

　　法尼醇受體（FXR）屬于核受體，主要分布于肝臟、腸、膽囊以及腎臟，在膽汁酸的合成調控中扮演了重要角色，活化FXR能夠間接抑制膽汁酸合成限速酶CYP7A1的表達，從而抑制膽汁酸的合成。膽汁酸是膽汁的重要成分，在脂肪代謝中起著重要作用，由于其為兩性分子，因而會對細胞有**，過多的膽汁酸淤積會對肝臟造成嚴重的損傷。此外，活化FXR還能抑制脂肪再生酶系的關鍵轉錄因子（SREBP-1c）的活性，進而達到調控甘油三酯代謝以及脂肪再生的作用。因此，激活FXR弱化脂肪的堆積和吸收，從而達到治療NASH的目的。目前有三個處于Phase II階段的FXR激動劑，Novastis獨占兩個，另外一個由Gilead Science開發(fā)。Obeticholic acid（奧貝膽酸）是其中進展最快的，目前已經(jīng)推進到III期臨床階段，但是該藥瘙癢反應較為嚴重，部分患者還出現(xiàn)嚴重的心血管事件，國內正大天晴以及恒瑞制藥已經(jīng)啟動奧貝膽酸的仿制研發(fā)。

圖5 回腸膽酸轉運抑制劑

　　肝腸循環(huán)也是膽汁酸的調節(jié)方式之一，阻斷在回腸末端的膽汁酸吸收，促進肝臟的膽汁酸分泌和合成，消耗肝臟膽固醇，使得肝臟膽固醇含量降低，而肝臟的膽固醇含量和NASH的嚴重程度有密切關系，由Shire研發(fā)的回腸膽汁酸轉運抑制劑SHP-626目前已經(jīng)開展II期臨床。

C 基于抗炎原理的NASH療法

圖6 趨化因子受體抑制劑

　　與NASH有關的代謝擾動會激活炎癥信號通路，凋亡的肝細胞引發(fā)巨噬細胞活性，會進一步放大炎癥信號，而炎癥是驅使肝細胞纖維化的重要原因，抗炎和減緩氧化應激是治療肝纖維化非常理想的作用方式。研究發(fā)現(xiàn)，化學趨化因子受體2（CCR2）和5（CCR5）是NASH中高度表達的炎癥趨化因子受體，抑制此類受體的活性，能夠降低肝臟的炎癥反應，達到阻止或減緩肝纖維化的作用。Allergan的趨化因子受體抑制劑Cenicriviroc目前已經(jīng)進入到III期臨床階段。

D 基于細胞損傷的NASH療法

圖7細胞凋亡蛋白酶抑制

　　肝細胞膨脹和凋亡是NASH的組織學特征之一，Emricasan屬于細胞凋亡蛋白酶抑制，能夠降低細胞凋亡和細胞因子引起的程序性死亡，在臨床前的模型研究中發(fā)現(xiàn)，Emricasan能夠抑制纖維化、抗炎和緩解肝細胞凋亡，在后期的臨床試驗中表現(xiàn)優(yōu)異，達到了預期的臨床終點，而且未發(fā)現(xiàn)嚴重的副作用。

E 其他作用方式

圖8 其他作用方式

　　除了上述提及的作用在研化合物外，Gilead開發(fā)的細胞凋亡信號激酶1（ASK1）GS-4997目前已經(jīng)進入到III期臨床。NGM Bio公司的NGM 282是FGF19（纖維母細胞生長因子19）的生物工程類似物，能夠模擬FGF19的功能，達到降低膽汁酸合成，抑制脂肪酸合成，降低肝臟炎癥，減緩纖維化，目前已進展到II期臨床階段。AZD4076（RG-125）最初由Regulus Therapeutics Inc研發(fā)，后來與AstraZeneca聯(lián)合開發(fā)的一類MicroRNAs藥物，是一種胰島素增敏劑，目前處于II期臨床階段。Semaglutide是丹麥制藥公司Novo Nordisk研發(fā)的多肽類GLP-1受體激動劑，可促進胰島素的分泌，該藥用于II型糖尿病的治療已于2017年獲得FDA批準，針對NASH的臨床試驗，目前處于II期臨床階段。

　　勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司獲得的化合物BI 1467335（之前被稱為PXS-4728A）屬于口服含銅胺氧化酶3抑制劑，可阻斷非酒精性脂肪性肝炎炎癥過程中的白細胞粘附和組織浸潤，目前已進入到IIa臨床階段。

總結

　　如上所述，針對NASH的治療新型化合物，已經(jīng)有多個進入到II/III期臨床階段，而且作用方式多種多樣，這頁為不同患者的治療方案提供了多樣性的選擇，相信未來不久就會有適用于NASH的新藥問世，NASH無藥可用的局面將徹底得到緩解！

參考文獻：