新聞事件
23日，默沙東在ESMO年會(huì )上公布了其PD-1藥物Keytruda單方和與化療聯(lián)用在一線(xiàn)晚期頭頸癌與標準化療比較的KN-048三期臨床試驗結果。該試驗共有四個(gè)一級終點(diǎn)，即在PD-L1陽(yáng)性和all-comers兩個(gè)人群的PFS、OS優(yōu)勢。K藥單方在PD-L1陽(yáng)性人群擊敗化療、延長(cháng)OS，但K藥與化療組合卻未能在PD-L1陽(yáng)性人群擊敗化療。有趣的是這個(gè)組合在整個(gè)人群擊敗化療。無(wú)論K藥單方還是與化療組合與化療比PFS、應答率都沒(méi)有優(yōu)勢、有時(shí)甚至更差。默沙東宣布將根據這個(gè)結果申請增加K藥一線(xiàn)頭頸癌適應癥。
藥源解析
這個(gè)試驗結果雖然比較積極但存在一些疑惑。IO由于存在假性進(jìn)展（即免疫細胞沒(méi)有檢查點(diǎn)控制后會(huì )在腫瘤蓄積）所以PFS沒(méi)有優(yōu)勢不能算太大意外，但在PD-L1陽(yáng)性高表達人群K藥單方的PFS（3.4對5.0個(gè)月）和應答率（23%對36%）都不如化療還是有點(diǎn)奇怪。不過(guò)由于K藥應答比化療更持久（20.9對4.5個(gè)月）所以OS在這個(gè)人群還是K藥占優(yōu)， PD-L1>20%患者K藥OS為14.9個(gè)月、化療10.7個(gè)月；1%以上K藥OS為12.3個(gè)月、化療10.3個(gè)月。在all-comer人群K藥單方OS優(yōu)勢消失。更詭異的是K藥/化療組合與化療的對比。兩組PFS和應答率沒(méi)有區別，在all-comer人群K藥/化療組合比標準化療顯示生存優(yōu)勢（13.0對10.7個(gè)月），但在PD-L1陽(yáng)性人群這個(gè)優(yōu)勢消失。
一個(gè)解釋是交叉用藥。K藥單方PFS不如化療，患者進(jìn)展后及時(shí)改用化療增加了OS。K藥/化療組合的情況可能相反，化療組進(jìn)展后使用IO藥物追平了組合組。另一個(gè)解釋是PD-L1水平在這個(gè)適應癥預測能力欠佳，未知的療效生物標記如TMB決定了OS。當然最根本的原因是頭頸癌還是一個(gè)難治的腫瘤，PD-1藥物作用有限。如果在任何較大亞組療效十分明顯，all-comer人群的OS應該顯示優(yōu)勢。不過(guò)雖然療效不是非常顯著(zhù)，但畢竟是Erbitux上市12年來(lái)第一次受到挑戰、說(shuō)明這個(gè)惡性腫瘤的治療終于有了一定進(jìn)展。
K藥已經(jīng)因為KN012試驗中16%的應答率通過(guò)加速審批通道獲得二線(xiàn)頭頸癌標簽，但去年在KN040中未能擊敗Erbitux，雖然降低18%死亡風(fēng)險但未達到統計顯著(zhù)。FDA尚未撤回K藥在二線(xiàn)頭頸癌的標簽，但默沙東今天宣布不會(huì )申請K藥在二線(xiàn)轉正、但會(huì )根據KN048數據申請進(jìn)入一線(xiàn)。K藥/化療組合雖然在all-comer人群顯示OS優(yōu)勢，但在PD-L1陽(yáng)性患者無(wú)優(yōu)勢難以解釋。如果根據KN048數據申請上市，估計最有可能申請K藥單方在PD-L1陽(yáng)性患者人群（85%患者PD-L1>1%），這符合盡早使用副作用較小的IO藥物、進(jìn)展后化療營(yíng)救的說(shuō)法。
默沙東現在是IO開(kāi)發(fā)的頂級高手，但其STING激動(dòng)劑、溶瘤病毒兩個(gè)新型免疫療法卻表現令人失望，幾乎沒(méi)有單方活性。免疫療法的治療窗口比較難以確定，這兩個(gè)藥物的耐受劑量尚未達到、所以可能存在一線(xiàn)希望。但昨天與AZN合作開(kāi)發(fā)的PARP抑制劑Lynparza在卵巢癌的維持療法顯示非常顯著(zhù)療效，估計可以帶來(lái)10億美元峰值銷(xiāo)售。加上今天率先在頭頸癌一線(xiàn)顯示優(yōu)勢，帶頭大哥名不虛傳。
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