腫瘤免疫治療巨頭百時(shí)美施貴寶（BMS）近日在德國慕尼黑舉行的2018年歐洲腫瘤醫學(xué)協(xié)會(huì )會(huì )議（ESMO2018）上公布了備受業(yè)界關(guān)注的免疫腫瘤學(xué)組合療法Opdivo+Yervoy治療多種類(lèi)型癌癥的最新研究數據。結果顯示，該免疫組合在腎細胞癌、黑色素瘤、結直腸癌、膀胱癌治療方面均表現出顯著(zhù)療效。
Opdivo和Yervoy通過(guò)靶向免疫系統中不同的調控元件，利用人體自身的免疫系統對抗腫瘤，其中Opdivo靶向阻斷PD-1/PD-L1通路，Yervoy則靶向阻斷CTLA-4。
特別值得一提的是，Opdivo和Yervoy均屬于諾獎級別的免疫療法。今年10月1日，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎揭曉，兩位免疫學(xué)家（美國德克薩斯大學(xué)James P.Allison教授和日本京都大學(xué)Tasuku Honjo教授）獲獎，理由是：發(fā)現抑制免疫負調節的癌癥療法。其中，前者發(fā)現了針對CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)療法，后者發(fā)現了針對PD-1的免疫檢查點(diǎn)療法。
以下為Opdivo+Yervoy組合療法（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“OY組合”）在四種癌癥中的最新數據：
1、一線(xiàn)治療晚期或轉移性腎細胞癌：顯著(zhù)延長(cháng)無(wú)治療生存期
來(lái)自III期臨床研究CheckMate-214的一項最新分析顯示，OY組合一線(xiàn)治療既往未接受治療的晚期或轉移性腎細胞癌（RCC）顯著(zhù)延長(cháng)了無(wú)治療生存期（TFS）。
最少隨訪(fǎng)30個(gè)月的數據顯示，OY組合組有36%的患者仍然存活且不需要后續治療，而接受輝瑞靶向抗癌藥Sutent（sunitinib）治療的患者中為16%。在停止治療的2年中，OY組合組有19%的患者仍保持無(wú)需治療，Sutent治療組為6%。
與Sutent相比，OY組合組TFS顯著(zhù)延長(cháng)，并與總緩解無(wú)關(guān)（p＜0.0001）。停止治療2年后，OY組合組實(shí)現完全緩解或部分緩解的患者中有42%保持無(wú)需后續治療，Sutent組為12%；在同一時(shí)間點(diǎn)，OY組合組有12%的患者病情穩定保持無(wú)需治療，Sutent組為6%。
同樣地，在橫跨PD-L1亞組患者中，均觀(guān)察到了OY組合相對于Sutent的TFS收益。在PD-L1≥1%的患者中，停止治療2年后，OY組合組有27%保持無(wú)治療，Sutent組為8%（p=0.0002）；在PD-L1＜1%的患者中，停止治療2年后，OY組合組有18%保持無(wú)治療，Sutent組為5%（p＜0.0001）。
BMS黑色素瘤及生殖泌尿系統癌癥開(kāi)發(fā)負責人Arvin Yang博士表示，“這項最新的分析表明，隨著(zhù)時(shí)間的推移，在CheckMate-214研究現有的證據基礎上獲得了持續的臨床受益，包括更優(yōu)的總體生存和持久的緩解，無(wú)論PD-L1表達狀態(tài)如何。這些數據繼續加強了我們致力于改善患有這種最常見(jiàn)類(lèi)型腎癌成人患者預后的堅定信念。”
2、一線(xiàn)治療晚期黑色素瘤：表現出可持續的4年生存受益
來(lái)自III期臨床研究CheckMate-067的4年期數據顯示，用于晚期黑色素瘤一線(xiàn)治療時(shí)，與Yervoy單藥治療相比，OY組合繼續表現出持久、長(cháng)期生存受益。
最少隨訪(fǎng)48個(gè)月的數據顯示，OY組合治療4年總生存率為53%，Opdivo單藥組為46%，Yervoy單藥組為30%。此外，經(jīng)歷完全緩解的患者比例繼續增加，OY組合組為21%、Opdivo單藥組為18%、Yervoy單藥組為5%。
此外，在4年期分析時(shí)間點(diǎn)，對仍存活的患者開(kāi)展的一項分析顯示，與單藥治療組相比，OY組合組有更高比例的患者無(wú)治療（treatment-free，例如：停止研究藥物以及未接受系統性后續治療），具體數據為：OY組合組為71%，Opdivo單藥組為50%，Yervoy治療組為39%。
安全性方面，OY組合安全性與以往研究一致，沒(méi)有發(fā)現新的安全信號和額外的治療相關(guān)死亡事件。
CheckMate-067研究的研究員F.Stephen Hodi表示，“來(lái)自該研究的4年數據代表著(zhù)接受OY組合一線(xiàn)治療的晚期黑色素瘤患者群體中時(shí)間最長(cháng)的隨訪(fǎng)結果，這些最新結果進(jìn)一步支持了OY組合治療晚期黑色素瘤的長(cháng)期科學(xué)原理，并增強了我們對聯(lián)合用藥的潛在長(cháng)期生存受益的理解，而不論PD-L1表達水平如何。就我們所知，目前在其他隨機化研究中還沒(méi)有觀(guān)察到任何藥物隨訪(fǎng)4年高達53%的總生存率數據。”
3、一線(xiàn)治療MSI-H或dMMR轉移性結直腸癌：表現出持久的臨床益處，客觀(guān)緩解率達60%
來(lái)自II期臨床研究CheckMate-142一個(gè)隊列的新數據顯示，Opdivo聯(lián)合低劑量Yervoy一線(xiàn)治療微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）轉移性結直腸癌（mCRC）表現出持久的臨床益處。中位隨訪(fǎng)13.8個(gè)月，研究員評估的客觀(guān)緩解率（ORR，主要終點(diǎn)）為60%（95%CI:44.3-74.3），完全緩解率（CR）為7%。患者對聯(lián)合治療的緩解持久，在數據截止時(shí)，中位緩解持續時(shí)間（DOR）還未達到，病情實(shí)現緩解的患者中有82%的患者繼續緩解、74%的患者緩解持續6個(gè)月以上。
在12周或更長(cháng)時(shí)間內，OY組合的疾病控制率（DCR）為84%（95%CI:70.5-93.5）。隨訪(fǎng)1年時(shí)，總生存（OS）率為83%（95%CI:67.6-91.7），無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率為77%（95%CI:62.0-87.2），中位OS和中位PFS尚未達到。
BMS胃腸癌開(kāi)發(fā)負責人Ian M. Waxman表示，“來(lái)自CheckMate-142研究的結果突出了Opdivo聯(lián)合低劑量Yervoy一線(xiàn)治療腫瘤表達MSI-H或dMMR生物標志物mCRC患者的療效持久性，兩種免疫療法通過(guò)不同的作用機制增強抗腫瘤免疫應答，其協(xié)同作用可能為這類(lèi)難治性患者提供額外的益處。截至目前，該組合療法是首個(gè)也是唯一一個(gè)在這類(lèi)難治性患者群體中顯示出臨床受益的免疫腫瘤學(xué)聯(lián)合療法，進(jìn)一步證實(shí)了我們的精準醫學(xué)方法。”
4、治療含鉑化療預治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）：表現出治療潛力
來(lái)自I/II期臨床研究CheckMate-032的數據顯示，在含鉑化療預治療的轉移性尿路上皮癌（mUC）患者中，與O3:Y1（Opdivo 3mg/kg+Yervoy 1mg/kg）組合方案和Opdivo單藥治療相比，O1:Y3（Opdivo 1mg/kg+Yervoy 3mg/kg）組合方案治療組獲得了更高的ORR。入組該研究的患者先前已過(guò)度預治療（heavily pretreated），其中大多數患者先前已接受至少兩種治療方案。
數據顯示，O1:Y3治療組擴展隊列最少隨訪(fǎng)7.9個(gè)月，ORR為38%（95%CI:28-49）；O3:Y1治療組患者最少隨訪(fǎng)38.8個(gè)月，ORR為27%（95%CI:19-37）；Opdivo治療組患者最少隨訪(fǎng)37.7個(gè)月，ORR為26%（95%CI:16-37）。
該研究的次要終點(diǎn)中位PFS和OS，O1:Y3治療隊列（分別為：4.9個(gè)月[95%CI:2.7-6.6]，15.3個(gè)月[95%CI:10.1-27.6]）略高于O3:Y3組（分別為：2.6個(gè)月[95%CI:1.4-3.9]，7.4個(gè)月[95%CI:5.6-11.0]）和Opdivo組（分別為：2.8個(gè)月[95%CI:1.5-5.3]，9.9個(gè)月[95%CI:7.3-21.1]）。該研究中，OY組合的總體安全性與先前研究中一致。
BMS黑色素瘤和泌尿生殖腫瘤開(kāi)發(fā)負責人Arvin Yang表示，“OY組合已經(jīng)在廣泛的腫瘤類(lèi)型和治療背景中顯示出了持久的療效。來(lái)自CheckMate-032的數據同樣非常令人振奮，對于已接受含鉑化療預治療的mUC患者中，該組合療法是一種很有前途的治療方案。這些數據也支持了正在評估該組合療法一線(xiàn)治療mUC患者的另一項研究CheckMate-901。我們將繼續致力于充分探索免疫腫瘤學(xué)為基礎的治療方案，并期待看到這種重要的聯(lián)合治療方案進(jìn)一步造福這一患者群體。”
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