此前，百時(shí)美施貴寶公司藥物Opdivo（nivolumab）用于治療疾病進(jìn)展期的小細胞肺癌（SCLC）二線(xiàn)或多線(xiàn)治療的補充申請已獲得美國FDA批準。當時(shí)FDA是基于CheckMate-032的I/II期臨床試驗結果做出的結論，但由于日前CheckMate-331試驗失敗的消息公布，可能會(huì )使該藥物的未來(lái)發(fā)展蒙上一層陰影。
今年8月，美國FDA批準了Opdivo用于治療經(jīng)過(guò)鉑類(lèi)化療和至少一種其它療法治療過(guò)的轉移性SCLC，批準是基于總緩解率（ORR）和緩解持續時(shí)間（DOR）的加速批準。上周，百時(shí)美施貴寶確認Opdivo小細胞肺癌試驗Checkmate-331的失敗，引發(fā)了外界對該藥物發(fā)展的擔憂(yōu)，比如FDA是否會(huì )撤回批準等問(wèn)題。分析人士認為，美國FDA可能不會(huì )撤銷(xiāo)Opdivo的批準申請。畢竟，之前三次關(guān)于免疫療法的驗證試驗失敗都沒(méi)有導致批準撤銷(xiāo)。
而且美國FDA不愿意改變主意是有例可尋的，在審批治療尿路上皮膀胱癌的藥物方面，5種抗PD-L1藥物在加速批準期間獲得了監管審批綠燈。在Tecentriq確認研究失敗的17個(gè)月后，批準都未遭到撤銷(xiāo)。FDA唯一采取的措施是，敦促醫生在給患者使用Tecentriq藥物時(shí)，不要超出其適用標簽的規定范圍。同樣地，FDA還保留了默克Keytruda對胃癌和頭頸癌的加速批準，盡管去年在該藥物在這些疾病的臨床試驗Keynote-061和Keynote-040中都失敗了。
因此，盡管Checkmate-331（二線(xiàn)試驗）未能產(chǎn)生總體生存優(yōu)勢，但在Checkmate-032的緩解率支持下，Opdivo單藥作為三線(xiàn)SCLC治療的標簽仍可能得到保留。Checkmate-331臨床試驗于2015年6月啟動(dòng)，原計劃入組480例患者，實(shí)際入組803例患者，所有患者被隨機分為兩組，分別接受Opdivo靜脈注射治療、Topotecan或Amrubicin（拓撲替康或氨柔比星）化療。該項試驗的主要終點(diǎn)是治療12個(gè)月后的總體生存率（OS），次要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存（PFS）以及ORR。
外界認為造成試驗失敗的一個(gè)可能原因是，招募的患者中腫瘤PD-L1高表達患者不足；在Keynote-158試驗中，Keytruda的療效在PD-L1陽(yáng)性受試者身上發(fā)生了強烈反應。Checkmate-331招募所有類(lèi)型患者，但百時(shí)美施貴寶沒(méi)有說(shuō)明患者PD-L1狀態(tài)在基線(xiàn)時(shí)的水平分布情況。
小細胞肺癌約占肺癌的20%，惡性程度高，倍增時(shí)間短，轉移早而廣泛，對化療、放療敏感，初治緩解率高，但極易發(fā)生繼發(fā)性耐藥，容易復發(fā)。且該病早期診斷困難，進(jìn)展非常迅速，通常被診斷發(fā)現時(shí)已經(jīng)是晚期。而IV期SCLC在確診后的5年生存率僅有2%，治療前景不容樂(lè )觀(guān)。
其實(shí)在今年6月，羅氏宣布其Tecentriq已經(jīng)先一步在IMpower133臨床試驗的中期分析達到共同主要終點(diǎn)。研究證明，與單獨化療的患者相比，一線(xiàn)PD-L1抑制劑atezolizumab聯(lián)合化療可改善廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者的OS和PFS。聯(lián)合方案的不良事件與單藥治療的已知**一致，研究者沒(méi)有觀(guān)察到新的安全信號。該藥物是首個(gè)評估免疫聯(lián)合療法用于ES-SCLC的一線(xiàn)治療取得OS和PFS陽(yáng)性結果的 III 期研究。
2017年，Opdivo的勁敵Keytruda公布了其1b期KEYNOTE-028的試驗結果，在廣泛轉移的小細胞肺癌患者中總體反應率達到33%，默沙東對其前景十分樂(lè )觀(guān)。但隨后其Keynote-158的臨床試驗部分結果沒(méi)能再獲得更大的進(jìn)展。
百時(shí)美施貴寶更應該擔心的是：即使Opdivo被允許保留其三線(xiàn)SCLC標簽，但大多數復發(fā)患者可能會(huì )選擇接受一線(xiàn)治療藥物Tecentriq。問(wèn)題并未就此結束，默克和阿斯利康很快就將公布一線(xiàn)試驗數據，而百時(shí)美施貴寶Checkmate-451試驗也即將獲得試驗結果。這一試驗至關(guān)重要，Checkmate-451不是一個(gè)純粹的前線(xiàn)試驗，而是涉及一線(xiàn)標簽市場(chǎng)維護的試驗。在試驗結果理想的情況下，百時(shí)美施貴寶可以依靠醫生首先進(jìn)行化療，然后在化療起效時(shí)添加Opdivo。
實(shí)際上，這種期望不太可能實(shí)現，因為Impower-133試驗已經(jīng)證實(shí)SCLC患者應該在維持治療階段之前，立即選擇化療與Tecentriq聯(lián)用。因此，盡管FDA可能不會(huì )撤銷(xiāo)此前Opdivo的申請批準，但Opdivo未來(lái)在SCLC療法的地位是否可以持續，是該藥物面臨的更明顯的問(wèn)題。
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