根據全球領(lǐng)先的醫藥市場(chǎng)研究機構EvaluatePharma旗下EP Vantage近日發(fā)布的一則新聞，臨床要求的放松鼓勵了更多的新藥項目進(jìn)入IgA腎病管線(xiàn)；其中，來(lái)自瑞典Calliditas公司基于類(lèi)固醇的方法看起來(lái)特別有希望。
EP Vantage指出，在2017年初，美國食品和藥物管理局（FDA）首次同意可采用一種新的替代指標用于IgA腎病（一種罕見(jiàn)的慢性腎 臟疾病）新藥的監管批準。這項決定提高了大幅縮短開(kāi)發(fā)時(shí)間表的可能性，雖然并沒(méi)有完全放開(kāi)閘門(mén)，但現在IgA腎病管線(xiàn)看起來(lái)相當健康，有多個(gè)藥物進(jìn)入了中后期開(kāi)發(fā)階段。
目前有2個(gè)藥物已處于關(guān)鍵性III期臨床，分別為Omeros公司的OMS721和Calliditas公司的Nefecon，相關(guān)數據要到2020年才能獲得。不過(guò)，在過(guò)去幾周，該領(lǐng)域的多個(gè)競爭對手紛紛更新了各自的新藥項目，其中包括Omeros公司正在進(jìn)行的一項II期研究的不甚理想數據。
IgA腎病是由于異常的免疫球蛋白A（IgA）抗體在腎 臟內滯留（特別是腎小球），引起炎癥，并隨著(zhù)時(shí)間推移，對腎 臟造成不可修復的損害。該病以血尿、蛋白尿為主要表現。
IgA腎病被稱(chēng)為“沉默的殺手”，通常進(jìn)展非常緩慢，但嚴重程度卻變化很大。有些患者中，該病可能多年不被察覺(jué)，高達40%的確診患者最終會(huì )進(jìn)展為終末期腎病（ESRD），不得不接受腎 臟替代治療，但這可能需要20年才會(huì )發(fā)生。
目前在研新藥項目的目標人群是那些存在腎衰竭高風(fēng)險的患者群體，這類(lèi)患者通常具有頑固的高水平的蛋白尿和持續惡化的腎功能。估計腎小球濾過(guò)率（eGFR）被認為是評估腎損害的一個(gè)相當可靠的指標，但由于IgA腎病患者的病情進(jìn)展如此之慢，因此證明任何干預措施的有效性在歷史上都是一個(gè)非常長(cháng)期的挑戰。
因此，關(guān)注點(diǎn)就落在了蛋白尿上，該指標可能下降的相對較快。在2016年9月，Calliditas公司與美國塔夫茨大學(xué)科學(xué)家發(fā)表的一項研究成果（尿蛋白早期改變作為IgA腎病研究的替代終點(diǎn)：個(gè)體患者M(jìn)eta分析），為建立IgA患者尿蛋白水平與后期事件（如ESRD）之間的關(guān)聯(lián)性發(fā)揮了重要作用。2017年初，Calliditas公司率先贏(yíng)得FDA的支持，將蛋白尿變化作為一項III期腎病研究的主要終點(diǎn)。
然而，達到蛋白尿替代指標終點(diǎn)也只是會(huì )獲得FDA的加速批準。若想獲得進(jìn)一步的完全批準，則必須證實(shí)腎功能方面的受益：即eGFR替代終點(diǎn)，該指標對腎衰竭具有高度預測作用。
領(lǐng)跑者
新藥研發(fā)方面，Calliditas公司因成功完成了迄今為止規模的隨機臨床研究，而成為了該領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊。一項入組了150例患者的IIb期研究結果顯示，該公司藥物Nefecon顯著(zhù)降低了蛋白尿并穩定了腎功能（采用eGFR評價(jià)），而安慰劑組患者蛋白尿升高，腎功能下降。
Nefecon是一種口服劑型的類(lèi)固醇布地奈德（budesonide），通過(guò)膠囊形式遞送，該膠囊被設計為在回腸中釋放活性藥物成分，這是派伊爾結（Peyer patch，PP結）最密集的部位。派伊爾結是腸黏膜免疫系統的重要組成部分，是小腸粘膜內的一組淋巴濾泡，被認為是異常IgA抗體的來(lái)源。
Calliditas首席執行官Renée Aguiar-Lucander對EP Vantage表示，通過(guò)在這一區域釋放一種強效的自身免疫抑制劑，Nefecon有望成為一款疾病修飾療法，從一開(kāi)始就阻止異常IgA抗體的產(chǎn)生。
全身性類(lèi)固醇潑尼松療法有時(shí)用于治療晚期IgA腎病，其機制相似，但**很大。布地奈德的生物利用度要低的多，Calliditas公司希望患者在疾病過(guò)程中可以更早地得到治療，并且副作用要少的多。目前，該公司已經(jīng)著(zhù)手在一項全球性III期臨床研究中驗證這一切，該研究很快將開(kāi)始首例患者治療。
追隨者
Omeros公司的藥物OMS721在早期研究中也使蛋白尿顯著(zhù)下降，但該公司根據僅有的4例患者的數據推算，而將OMS721推進(jìn)III期臨床，已被認為過(guò)于魯莽。OMS721是一種單抗藥物，靶向MASP-2（甘露聚糖結合凝集素[MBL]相關(guān)絲氨酸蛋白酶-2），這是一種促炎蛋白，參與補體系統MBL（甘露糖結合凝集素）途徑的激活。上周發(fā)布的II期研究數據表明，OMS721對蛋白尿的影響與安慰劑相似，這引發(fā)了關(guān)于這種機制與腎 臟疾病相關(guān)性的嚴重質(zhì)疑。
與OMS721相比，Reata的藥物bardoxolone看起來(lái)更有希望些，該藥上個(gè)月在入組了23例IgA患者的II期研究PHOENIX中獲得了令人鼓舞的數據，該研究的其他隊列數據同時(shí)也為bardoxolone治療另外一些類(lèi)型腎 臟疾病的療效提供了證據，如Alport綜合癥、常染色體顯性多囊腎病及1型糖尿病慢性腎 臟病（T1D CKD）。據eGFR的測定數據，bardoxolone在12周治療期間明顯逆轉了腎功能下降，Reata公司已決定將該藥IgA腎病適應癥推進(jìn)至后期臨床開(kāi)發(fā)。
bardoxolone被認為是通過(guò)激活Nrf2發(fā)揮作用，Nrf2是參與促進(jìn)抗氧化和抗炎反應的轉錄因子。不過(guò)有點(diǎn)意外的是，Reata公司專(zhuān)注于該藥改善腎功能的能力，而不是控制蛋白尿。
Reata公司首席執行官Warren Huff告訴Vantage，我們不擔心蛋白尿終點(diǎn)，因為bardoxolone通過(guò)關(guān)閉腎小球中的炎癥直接影響GFR，該藥治療的是腎 臟中的炎癥通路和線(xiàn)粒體功能障礙。
然而，事實(shí)是bardoxolone并沒(méi)有降低尿蛋白水平，今年2月發(fā)表于《美國腎 臟學(xué)會(huì )雜志》的一篇文章指出，一些研究已經(jīng)發(fā)現該藥反而使尿蛋白水平上升了，這引起了業(yè)界的擔憂(yōu)。此外，幾年前，bardoxolone在治療伴慢性腎 臟病2型糖尿病患者的大規模III期研究中被發(fā)現的顯著(zhù)升高的心力衰竭風(fēng)險也是一個(gè)大問(wèn)題。因此，Reata公司還需要在更大規模和更長(cháng)期的臨床研究中證實(shí)bardoxolone的有效性和安全性。
其他競爭對手
除了Reata公司之外，其他幾個(gè)藥企近期也將很快更新項目。其中，Apellis公司表示將在今年底之前報告來(lái)自APL-2研究的數據，該研究中包括一個(gè)IgA腎病隊列。與Omeros公司一樣，Apellis公司的藥物APL-2也是瞄準的補體系統，不過(guò)據說(shuō)APL-2可以擊中補體系統的全部3條途徑（經(jīng)典途徑、旁路途徑、MBL途徑），而不僅僅是MBL途徑。
另外，Rigel公司也將很快宣布其Syk抑制劑tavalisse是否會(huì )被進(jìn)一步推進(jìn)IgA腎病適應癥。今年早些時(shí)候，該公司公布了令人失望的II期臨床數據，不過(guò)該公司表示，在基線(xiàn)蛋白尿非常高的患者亞組中發(fā)現了一個(gè)積極信號。
根據clinicaltrials.gov，諾華的藥物L(fēng)NP023將在2019年4月獲得初步數據，該藥也針對的是補體系統，具體為旁路途徑。與此同時(shí)，默克在一項II期臨床研究中調查atacicept治療IgA腎病已有近2年的時(shí)間，該藥是一種融合蛋白，可阻斷2種據認為涉及各種自身免疫性疾病的B細胞激活因子。
IgA腎病治療方案的缺乏意味著(zhù)任何有效療法上市后都將取得商業(yè)成功。然而，這種疾病進(jìn)展非常之緩慢，受影響群體橫跨年輕、相對健康的患者至年長(cháng)、更嚴重的患者。這意味著(zhù)，即使存在一個(gè)新的替代終點(diǎn)加快了監管之路，更新穎的治療方法成功通過(guò)臨床研究并證明其長(cháng)期用藥的安全性將是至關(guān)重要的。
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