PARP，多聚ADP核糖多聚酶，在修復DNA單鏈斷裂（SSBs）中起主要作用，BRCA1或BRCA2兩個(gè)抑癌基因會(huì )使DNA雙鏈同源重組修復（HRD），這是腫瘤細胞具有兩種DNA損傷修復能力。 攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的癌癥患者體內的腫瘤攜帶著(zhù)特定的DNA修復缺陷，因此對同樣能阻礙DNA修復的PARP抑制劑尤其敏感。合成致死簡(jiǎn)單來(lái)講指的是，當兩種不同的基因或蛋白同時(shí)發(fā)生變化時(shí)會(huì )導致細胞死亡，而這兩種基因或蛋白中如果只有一種異常則不會(huì )導致細胞死亡。
PARP酶在1963年首次被發(fā)現，接著(zhù)發(fā)現BRCA1和BRCA2胚系突變能增加乳腺和卵巢癌的風(fēng)險，直到2005年才確認BRCA1和BRCA2的突變對PARP抑制敏感性起重要作用。
首個(gè)進(jìn)入臨床試驗的PARP抑制劑是輝瑞的AG014699，后來(lái)該藥賣(mài)給了Clovis Oncology，即為現在的Rucaparib。賽諾菲的iniparib在2011年進(jìn)行了三陰乳腺癌III期臨床試驗，2013年鱗狀NSCLCIII期臨床和鉑耐藥卵巢癌II期臨床陸續失敗后宣布放棄開(kāi)發(fā)。對PARP機制的質(zhì)疑也隨之出現，直到2012年的一個(gè)研究顯示iniparib在臨床劑量不能抑制PARP，抑制活性比其他PARP抑制劑低約1000倍，和沒(méi)顯示靶點(diǎn)相關(guān)**，如骨髓抑制等，對機制的質(zhì)疑才散去。
PARP抑制劑上市
Lynparza(Olaparib)作為首個(gè)上市的PARP抑制劑改變了一直以鉑類(lèi)和紫杉醇為主化療法方案格局，特別是在BRCA胚系突變人群。同時(shí)，作為目前唯一在日本和中國批準的PARP抑制劑，在亞洲市場(chǎng)機會(huì )領(lǐng)先。
Rubraca (Rucaparib)相對于另外兩個(gè)抑制劑療效相當，安全性也沒(méi)有特別突出，的市場(chǎng)機會(huì )在單藥用于乳腺癌單藥。
Zejula (Niraparib)是首個(gè)被批準無(wú)需BRCA突變，用于經(jīng)鉑類(lèi)化療后腫瘤完全或部分收縮（完全或部分反應）的成人復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌的維持治療，這也是擴寬PARP抑制劑有效性的重要一步，但骨髓抑制**較另外兩個(gè)抑制劑更大。
晚期PARP抑制劑研發(fā)
在處于晚期臨床的PARP酶抑制劑中，輝瑞的talazoparib 和百濟神州的pamiparib含有PARP捕獲機制，PARP抑制劑能夠結合到PARP1（和/或PARP2）的NAD＋結合口袋，造成構象異構，穩定了DNA-PARP的可逆解離，這個(gè)過(guò)程被稱(chēng)為DNA-PARP復合物的“捕獲（trapping）”，相對于單純抑制PARP的催化活性，含有PARP捕獲機制的抑制劑會(huì )具有更高的有效性。
繼續探索更多適應癥
2017年P(guān)ARP抑制劑主要適應癥在主要國家患病人數
BRCA1和BRCA2基因異常的女性一生患有卵巢癌的風(fēng)險高達40%(BRCA1)或是20%(BRCA2)。BRCA1/BRCA2 突變在乳腺癌中占2-3%，在三陰乳腺癌中占超過(guò)10%，HER2-和三陰乳腺癌一直以來(lái)除了化療并無(wú)更好的選擇。盡管前列腺癌是高度異質(zhì)性，目前藥物治療方法還主要是激素療法，沒(méi)有分子或生物標記物相關(guān)的治療，15-20%的轉移性前列腺癌有DNA修復缺陷，意味著(zhù)可能會(huì )對PARP抑制敏感。
早期認為PARP抑制劑的生物標記物是胚系或體系BRCA突變，隨著(zhù)研究繼續，同源重組缺陷有可能產(chǎn)生合成致死效應，誘導腫瘤細胞凋亡，這其中除了BRCA1/2, 還包括重要蛋白基因的突變，包括RAD51C, PALB2，FANCD2等，還有雜合性缺失（LOH）型同源重組缺陷，但目前還沒(méi)能辨識出突變基因。
乳腺癌和卵巢癌相對于其他PARP抑制劑潛在適應癥中比較市場(chǎng)較小，胃癌，前列腺癌等潛在人群市場(chǎng)更大，但也有可能受特殊基因型限制，比如家族性BRCA1/2 胚系突變胰 腺癌就較為罕見(jiàn)，僅占胰 腺癌人群的5%，但若能發(fā)現其他類(lèi)似相關(guān)同源重組修復突變基因，也許人群還能擴大。
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