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10月11日，紐約的Gotham Therapeutics獲得5400萬美元A輪投資，正式掛牌成立。Gotham的技術(shù)平臺是表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)（epitranscriptomics）、即調(diào)控RNA的化學(xué)修飾。Gotham主要關(guān)注一種叫做m6A(6-甲基腺苷)的常見mRNA修飾，這個修飾在RNA代謝中起到關(guān)鍵作用、與多種疾病相關(guān)。這是繼今年五月Accent Therapeutics之后第二家成立的表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)公司，顯示這個技術(shù)已經(jīng)到了轉(zhuǎn)化階段。
藥源解析
紐約一直希望成為一個與棒球宿敵波士頓比肩的生物技術(shù)中心，但盡管有哥倫比亞、斯隆、洛克菲勒、康奈爾醫(yī)學(xué)院這樣一流大學(xué)和醫(yī)院但紐約地區(qū)除了再生元外生物技術(shù)公司相對默默無聞，Gotham是該地區(qū)今年的A輪融資也說明這還是生物技術(shù)的發(fā)展中地區(qū)。Gotham是紐約諸多綽號中的一個，源自一個英國傳說中的一個叫做Gotham的小城，該城居民聽說國王要從這個地區(qū)經(jīng)過所以裝瘋賣傻令國王不敢接近。當(dāng)然現(xiàn)在紐約急需生物技術(shù)國王光臨，已經(jīng)準(zhǔn)備10億美元打造宏觀設(shè)施。
表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)是一個相對較新的概念，Gotham創(chuàng)始人之一Samie Jaffrey就是這個領(lǐng)域的開創(chuàng)者之一。和DNA、組織蛋白一樣，RNA也可以在轉(zhuǎn)錄后被化學(xué)修飾。M6A是最常見修飾之一、多數(shù)RNA有三個m6A，有多蛋白復(fù)合物負(fù)責(zé)RNA的甲基化、去甲基化、和解讀哪些mRNA需要以何種效率被翻譯成蛋白。除了mRNA其它RNA如tRNA、snRNA也有這個修飾。M6A是1974年發(fā)現(xiàn)的，后來對RNA m6A修飾的大規(guī)模分析導(dǎo)致了表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)的誕生。
這還是一個非常年輕的領(lǐng)域。RNA是生命過程中最重要的物質(zhì)之一，可以想象這些修飾過程是嚴(yán)格調(diào)控的?，F(xiàn)在我們不僅對RNA修飾在生理、病理過程的理解存在大量空白，即使生物過程搞清楚了能否找到小分子藥物也是一個巨大的問號。這種修飾通常需要多蛋白復(fù)合物，干擾復(fù)合物的形成通常需要阻斷蛋白蛋白相互作用、這在技術(shù)上比較困難。即使是抑制負(fù)責(zé)催化部分的酶也可能因為這類酶與傳統(tǒng)藥靶結(jié)構(gòu)相差較大而難以篩到活性較高的先導(dǎo)物。另一個十分相似但起步較早的表觀遺傳藥物開發(fā)現(xiàn)在進(jìn)展比較緩慢，只有EZH2、DOT1L等少數(shù)表觀遺傳酶抑制劑進(jìn)入臨床。其中EZH2抑制劑生物功能最清楚、臨床進(jìn)展也相對較快。即使這個領(lǐng)頭羊也是舉步維艱，上個月Epizyme剛剛終止了其首創(chuàng)藥物的一個臨床試驗。
幸好現(xiàn)在小分子藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)有了較大進(jìn)步，尤其是DNA編碼化合物庫（DEL）和誘導(dǎo)蛋白降解（PROTAC）這兩個前沿技術(shù)都可能在表觀轉(zhuǎn)錄組藥物發(fā)現(xiàn)起到一定作用，基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)也在發(fā)現(xiàn)干擾蛋白蛋白相互作用藥物比較高效。除了生物過程的復(fù)雜和先導(dǎo)物來源的困難，這類新靶點(diǎn)的臨床前評價、臨床開發(fā)適應(yīng)癥尋找也因為生物標(biāo)記的新穎是個挑戰(zhàn)。但是和小分子RNA調(diào)控劑一樣、因為RNA在胞內(nèi)這畢竟是一類屬于小分子藥物的全新靶點(diǎn)，投資者關(guān)注這個領(lǐng)域?qū)π》肿铀幬镩_發(fā)是個好事。
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