1. FDA批準反義RNA療法上市，治療難治神經(jīng)疾病
10月5日，Ionis Pharmaceuticals和其下屬公司Akcea Therapeutics聯(lián)合宣布，美國FDA批準雙方聯(lián)合開(kāi)發(fā)的反義寡核苷酸藥物Tegsedi（inotersen）上市，用于治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）患者的多發(fā)性神經(jīng)病（polyneuropathy）。目前，Tegsedi已經(jīng)在美國、歐盟和加拿大獲得批準。hATTR是一種致命的進(jìn)行性遺傳病，最終會(huì )導致患者在癥狀出現后3-5年內去世。據估計，世界上有大約5萬(wàn)名hATTR患者，他們目前的治療選擇非常有限。Tegsedi是一種抑制人類(lèi)TTR合成的反義寡核苷酸藥物，它通過(guò)與編碼TTR蛋白的mRNA相結合，能夠導致mRNA的降解，從而降低TTR蛋白（野生型和突變型）的水平。它是一種每周一次的皮下注射針劑，患者在家中就可以自我給藥。
2. 3期臨床結果積極，第二款RNAi療法有望加速獲批
9月28日，Alnylam Pharmaceuticals宣布其靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）的在研RNAi藥物givosiran，在用于治療急性肝卟啉癥（AHP）的3期試驗ENVISION中取得了積極頂線(xiàn)數據，該藥物有望得到加速批準，成為第二款上市的RNAi新藥。此前，givosiran曾獲得歐洲藥品管理局（EMA）的優(yōu)先藥品（PRIME）資格，歐盟和美國的孤兒藥資格，以及FDA的突破性療法認定。3期試驗ENVISION旨在評估givosiran治療AHP的有效性和安全性，試驗結果的中期分析表明，givosiran療法在急性間歇性卟啉癥（AIP）患者中，與安慰劑相比，能夠顯著(zhù)降低尿液中血紅素中間體氨基乙酰丙酸（ALA）水平（p<0.001）。基于這些ENVISION試驗的中期結果，Alnylam計劃與FDA討論在年底前提交新藥申請（NDA）和獲得加速批準的相關(guān)問(wèn)題。與此同時(shí)，由于ENVISION的患者注冊提前完成，我們期待在2019年初公布完整研究的頂線(xiàn)結果。
今年8月，Alnylam的Onpattro（patisiran）成為FDA批準的第一款RNAi藥物，治療成人由遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的多發(fā)性神經(jīng)病（polyneuropathy）。
3. 強生獲得乙肝RNAi療法全球獨家許可，協(xié)議高達37億美元
10月4日，Arrowhead Pharmaceuticals宣布與強生（Johnson & Johnson）旗下楊森（Janssen Pharmaceuticals）公司達成了授權合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和推廣乙肝RNAi療法ARO-HBV。ARO-HBV是Arrowhead第三代針對乙肝病毒的皮下注射用RNAi藥物，目前正在進(jìn)行AROHBV1001臨床1/2期試驗，在健康成年人中進(jìn)行單劑量延伸（SAD）試驗，并在慢性乙肝病毒患者中進(jìn)行多劑量延伸（MAD）試驗，以檢驗其安全性，耐受性和藥物動(dòng)力學(xué)。根據協(xié)議，楊森獲得了ARO-HBV的全球獨家許可。此外楊森可以選擇最多三種針對其它疾病的RNAi藥物與Arrowhead展開(kāi)研發(fā)合作。合作協(xié)議的總金額可高達37億美元。
4. 反義RNA藥物2期臨床結果優(yōu)良，降低心臟病發(fā)作風(fēng)險
日前，Ionis Pharmaceuticals的子公司Akcea Therapeutics宣布，該公司的反義RNA藥物AKCEA-APO(a)-LRx，在治療罹患確定心血管疾病（CVD）并且脂蛋白(a) （Lp(a)）水平升高的患者的2期臨床試驗中，取得積極頂線(xiàn)結果。研究結果顯示：在所有劑量水平下，與安慰劑相比，Lp(a)水平呈現統計學(xué)顯著(zhù)的劑量依賴(lài)性降低，包括每月接受低劑量的AKCEA-APO(a)-LRx治療的患者組。治療組中大多數患者的Lp(a)水平降低到引發(fā)CVD事件的風(fēng)險閾值以下。AKCEA-APO(a)-LRx是一種使用Ionis先進(jìn)的配體共軛反義（LICA）技術(shù)研發(fā)的反義RNA藥物。通過(guò)靶向編碼apo(a)蛋白的信使RNA，它能夠抑制apo(a)的產(chǎn)生，從而降低Lp(a)水平。Akcea表示，該研究的數據支持以方便、每月低劑量的方法治療患者。目前沒(méi)有專(zhuān)門(mén)針對Lp(a)的可用治療方案，引入安全有效的治療方法將代表著(zhù)患者護理的重大進(jìn)步。
5. 《自然》子刊發(fā)表臨床前研究，mRNA有望治療罕見(jiàn)代謝紊亂
10月8日，生物技術(shù)公司Moderna在《Nature Medicine》發(fā)表臨床前研究，進(jìn)一步證明其mRNA平臺的實(shí)用性，在急性間歇性卟啉癥（AIP）臨床前模型中，mRNA有可能恢復導致AIP的肝細胞內的酶缺陷，具有重建功能性酶的治療潛力。
AIP是一種遺傳性的罕見(jiàn)代謝紊亂，由身體缺乏代謝卟啉前體的能力而導致。患者通常有間歇性發(fā)作或可能危及生命的發(fā)作，伴有惡心和嚴重的胃腸和/或神經(jīng)性疼痛。該研究中，單次使用編碼人類(lèi)膽色素原脫氨酶（hPBGD）的mRNA，通過(guò)在專(zhuān)利脂質(zhì)納米粒子中的傳遞，能夠在2小時(shí)內使hPBGD蛋白在小鼠肝 臟組織中的表達，并且在誘發(fā)疾病發(fā)作期間內始終保持活性。研究中，PBGD活性和卟啉前體恢復了正常水平。在接受hPBGD mRNA的小鼠中，還觀(guān)察到了對包括線(xiàn)粒體功能障礙、高血壓、疼痛和運動(dòng)損傷等疾病關(guān)鍵癥狀的保護。研究還顯示了在非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物中重復給予hPBGD mRNA后的安全性和PBGD的持續水平。
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