美國醫藥巨頭強生（JNJ）旗下楊森制藥10月9日在美國胃腸病學(xué)會(huì )（ACG）2018年科學(xué)會(huì )議上公布了抗炎藥Stelara（ustekinumab）治療潰瘍性結腸炎（UC）的III期臨床研究UNIFI的新數據。數據顯示，單次靜脈輸注（IV）Stelara可在曾對傳統或生物療法應答不足或不耐受的中度至重度UC成人患者中誘導臨床緩解和應答。
該研究在對常規療法（如皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫調節劑）或生物療法（例如，1種或多種TNF阻斷劑或Entyvio[vedolizumab]）治療反應不足或不能耐受的中度至重度UC成人患者中開(kāi)展，旨在評估Stelara誘導和維持治療的療效和安全性。誘導期研究和維持期研究均為隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心研究。誘導期研究中每例患者治療至少持續8周，主要終點(diǎn)是治療第8周的臨床緩解率，獲得臨床應答的患者有資格進(jìn)入維持期研究。維持期研究持續44周，主要終點(diǎn)是治療第44周對單次IV Stelara表現出臨床應答的患者中的臨床緩解率。在完成維持研究后，將繼續對符合資格的患者進(jìn)行額外3年的長(cháng)期擴展研究。
該研究中，患者在第0周以1:1:1的比例隨機接受單次IV安慰劑、130mg劑量Stelara、~6mg/kg劑量Stelara（根據體重分層給藥：體重≤55kg的患者給藥260mg，55kg＜體重≤85kg的患者給藥390mg），體重＞85kg的患者給藥520mg）。在第8周，對患者（n=961）進(jìn)行臨床緩解、內鏡愈合、臨床反應、炎癥性腸病問(wèn)卷（IBDQ）評分相對基線(xiàn)的變化、黏膜愈合（內鏡愈合和組織學(xué)愈合復合終點(diǎn)）的評價(jià)。
來(lái)自誘導期研究的結果表明，在第8周，與安慰劑相比，2種劑量的單次IV Stelara治療均在顯著(zhù)更高比例的UC患者中誘導了臨床緩解。此外，與安慰劑組相比，Stelara治療的患者在主要的次要終點(diǎn)包括實(shí)現臨床緩解、內鏡愈合以及健康相關(guān)生活質(zhì)量改善的患者比例顯著(zhù)更高。該研究中大約50%的患者被認為對生物療法難治，有17%存在對TNF阻斷劑和/或vedolizumab反應不足或不耐受的經(jīng)歷。
第8周的詳細數據如下所示：
（1）Stelara 130mg治療組和Stelara ~6 mg/kg治療組分別有15.6%和15.5%的患者獲得臨床緩解，安慰劑組為5.3%（p＜0.001），緩解定義為Mayo評分≤2分，并且無(wú)單個(gè)子項評分＞1分；
（2）Stelara 130mg治療組和Stelara ~6 mg/kg治療組分別有26.3%和27%的患者實(shí)現內鏡愈合，安慰劑組為13.8%（p＜0.001），內鏡愈合定義為Mayo內鏡子項評分為0（正常粘膜或非活動(dòng)性疾病）或1（輕度疾病活動(dòng)）；
（3）Stelara 130mg治療組和Stelara ~6 mg/kg治療組分別有51.3%和61.8%的患者獲得臨床應答，安慰劑組為31.3%（p＜0.001），臨床應答定義為Mayo評分相對基線(xiàn)下降≥30%或≥3分，其中直腸出血子項評分相對基線(xiàn)下降≥1或直腸出血子項評分為0或1。
（4）Stelara 130mg治療組和Stelara ~6 mg/kg治療組分別有20.3%和18.4%的患者實(shí)現粘膜愈合，安慰劑組為8.9%（p＜0.001），粘膜愈合定義為復合的內鏡愈合（Mayo內鏡子項評分為0或1）和組織學(xué)愈合（定義為上皮中的中性粒細胞比例0-5%，無(wú)隱窩破壞、無(wú)糜爛或潰瘍或肉芽）。
（5）此外，2種劑量Stelara治療均使IBDQ評分、炎癥性標志物（包括C反應蛋白[CRP]、糞便乳鐵蛋白和鈣衛蛋白）實(shí)現統計學(xué)意義的顯著(zhù)改善。IBDQ是IBD患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量指標。
（6）安全性方面，治療8周期間，Stelara治療組和安慰劑組報告的不良事件、嚴重不良事件、感染（包括嚴重感染）的患者比例相似，無(wú)惡性腫瘤、機會(huì )性感染或肺結核報告。Stelara~6mg/kg劑量組報告了一例死亡病例，該患者無(wú)肝硬化或門(mén)脈高壓病史，在第8周前死于食管靜脈曲張出血。
UNIFI研究的首席研究員、西奈山伊坎醫學(xué)院胃腸內科Henry D. Janowitz博士表示，UC是一種復雜的免疫性疾病，超過(guò)一半的UC患者接受目前可用的常規或生物療法病情無(wú)法獲得緩解。UNIFI研究8周誘導期中觀(guān)察到的顯著(zhù)緩解率，結合既往研究及在治療其他免疫疾病中的良好安全性，這些數據表明Stelara能為UC患者群體提供一種非常有效的治療選擇。
Stelara：全球首個(gè)靶向IL-12/IL-23的抗炎藥，年銷(xiāo)售額40億美元
Stelara是全球獲批的首個(gè)可同時(shí)靶向白細胞介素12（IL-12）和白細胞介素23（IL-23）的生物制劑。IL-12和IL-23是2種天然存在的細胞因子，被認為在免疫介導的炎癥性疾病中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，包括斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節炎、克羅恩病、系統性紅斑狼瘡等。Stelara能夠通過(guò)與IL-12和IL-23所共有的p40亞單位相結合，阻止其與細胞表面的受體IL-12 β1相結合，來(lái)抑制這2種前炎性細胞因子。
Stelara是強生在自身免疫性疾病領(lǐng)域的一款核心產(chǎn)品，在美國，Stelara于2009年上市，目前已獲批的適應癥包括：（1）用于適合光療或系統治療的12歲及以上中度至重度斑塊型銀屑病青少年及成人患者；（2）作為單藥或聯(lián)合甲氨蝶呤用于18歲及以上活動(dòng)性銀屑病關(guān)節炎成人患者；（3）接受其他藥物（包括皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫調節劑、TNF阻斷劑等）治療應答不足、治療失敗或不耐受的18歲及以上克羅恩病（CD）成人患者。
Stelara在2017年創(chuàng )下了40.1億美元的銷(xiāo)售額，較上一年度增長(cháng)24.14%。今年上半年，Stelara銷(xiāo)售額24.02億美元，較去年同期增長(cháng)幅度達33%。目前，強生正在積極開(kāi)發(fā)Stelara用于其他免疫性疾病，如UC和系統性紅斑狼瘡（SLE），同時(shí)也在積極擴大當前適應癥的適用人群。
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