這一研究由CAR-T領(lǐng)域的“大牛”——賓夕法尼亞大學(xué)Carl H. June教授帶領(lǐng)團隊完成，相關(guān)成果發(fā)表在《Nature Medicine》期刊。
Carl H. June團隊采用的CAR-T策略是改變患者自身的免疫T細胞——采集至體外利用嵌合抗原受體（CARs）進(jìn)行修飾，使其能夠特異性識別癌細胞。一旦被重新注入患者體內，這些改造后的T細胞可以靶向表達有CD19蛋白的癌變細胞。
然而，對于這一特殊案例而言，在制造CAR-T細胞時(shí)，原本應該修飾T細胞的 “小車(chē)”CAR竟然與白血病細胞結合了！這一個(gè)“CAR-癌細胞”在患者體內復制，最終引發(fā)ALL復發(fā)。
他們分析，白血病細胞上的CAR可能會(huì )讓癌細胞有能力掩蓋CD19蛋白，從而逃避免疫治療。而且，缺乏CD19蛋白的白血病細胞會(huì )對CAR-T治療表現出抗性。
特殊病例：CAR-T治療后復發(fā)
這名20歲患者在2016年接受了賓大組織的CAR-T細胞治療研究，并在注入CAR-T細胞后得到了完全緩解。遺憾的是，在治療后的9個(gè)月，患者病情復發(fā)了，最終死于與白血病相關(guān)的并發(fā)癥。
通常，60%的ALL復發(fā)都表現出癌細胞不表達CD19的情況。現在，在這一病例中，研究人員發(fā)現CD19在患者體內同樣檢測不到。但是，白血病細胞對于CAR蛋白呈陽(yáng)性反應。
“我們發(fā)現，復發(fā)的白血病細胞都攜帶著(zhù)CAR。” 賓夕法尼亞大學(xué)的血液腫瘤學(xué)助理教授Marco Ruella表示道。他們進(jìn)一步研究發(fā)現，這些攜帶CAR的癌變細胞都源于一個(gè)“CAR-癌細胞”，是制造CAR-T細胞中意外發(fā)生的。
“我們在賓夕法尼亞大學(xué)和其他機構接受治療的數百名患者中首次找到這種復發(fā)機制，它提醒我們，任何微小的變異都可能對患者的預后產(chǎn)生影響。” Marco Ruella強調道。
另一個(gè)特殊病例
今年5月，Carl H. June教授團隊同樣發(fā)現了一例罕見(jiàn)病例：一名接受CAR-T療法治療的慢性淋巴細胞白血病患者已5年無(wú)癌（cancer free）。
具體而言，這名患者因為一個(gè)特殊的CAR-T細胞在治療后的5年里一直保持著(zhù)“無(wú)癌”的狀態(tài)，而由這一特殊T細胞增殖產(chǎn)生的后代一直存在于患者的免疫系統中。
他們發(fā)現，在這一特殊的案例中，CAR序列（基因）插入到了一個(gè)名為T(mén)ET2的基因中。TET2通常負責調節血細胞的形成，控制這些細胞的生長(cháng)。當TET2基因被破壞后（即CAR基因插入其中后），相應的那個(gè)CAR-T細胞就會(huì )大規模擴增，最終“消滅”了這名患者的白血病。
科學(xué)家們認為，無(wú)論是成功還是失敗的案例，都值得我們深入研究從中獲得經(jīng)驗，從而讓更多的病人受益。單一的病例有助于我們完善制造CAR-T細胞的復雜過(guò)程，以確保長(cháng)期的緩解。
參考資料：
Penn discovers new, rare mechanism for ALL to relapse after CAR T cell therapy
Nature重磅：驚人成果！只用1個(gè)CAR-T細胞，讓患者5年“無(wú)癌”
Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell
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