近期， Xencor公司公布XmAb®5871對SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）的Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)，其臨床數(shù)據(jù)優(yōu)秀，對SLE患者具有明顯的療效。
1. 主要終點：到第225天維持改善的XmAb®5871治療組42％vs.安慰劑28.6％；
2. 次要終點：XmAb5871治療的患者的LOI風(fēng)險降低47％；
3. XmAb5871具有良好的耐受性和安全性。
XmAb®5871和SLE
XmAb®5871是第一種靶向CD19的單克隆抗體，并使用Xencor的XmAb免疫抑制抗體的Fc結(jié)構(gòu)域來靶向FcγRIIb，F(xiàn)cγRIIb是一種抑制B細(xì)胞功能的受體，通過對其Fc結(jié)構(gòu)域的工程化改造后使其對FcγRIIb的親和力增加。XmAb5871是Xencor公司開發(fā)的第一個靶向FcγRIIb抑制的候選藥物。 Xencor通過研究表明，XmAb®5871在不破壞重要免疫細(xì)胞的情況下可以抑制B細(xì)胞功能，目前正在進(jìn)行IgG4-RD（NCT02725476）和SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）（NCT02725515）的Ⅱ期臨床試驗。 Xencor預(yù)計將在2018年下半年開展針對IgG4-RD的患者的XmAb®5871Ⅲ期臨床試驗。
SLE（Systemic Lupus Erythematosus，系統(tǒng)性紅斑狼瘡）是一種有多系統(tǒng)損害的慢性炎自身免疫性疾病，免疫異常累及全身各器官、各系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，其疾病自然病程本身及治療不當(dāng)均可引起死亡。目前用于治療SLE的生物制劑根據(jù)作用機制可大致分為下列5類：
1. B細(xì)胞的生物制劑--抗CD20單抗（利妥昔單抗）/抗B淋巴細(xì)胞刺激因子抑制劑（貝利木單抗）/抗CD22單抗（依帕珠單抗）
2. 改變T、B細(xì)胞相互作用的生物制劑--抗CTLA4（阿巴西普）/抗CD40L單抗（BG9588）/抗CD11a單抗（依法珠單抗）
3. 免疫耐受相關(guān)的生物制劑--阿貝莫司（LJP394）
4. 細(xì)胞因子相關(guān)的生物制劑--抗腫瘤壞死因子抑制劑（英夫利昔單抗）/IL-1受體拮抗劑（阿那白滯素）/抗IL-6（托珠單抗）/抗IFN-a（羅利珠單抗、西法木單抗）
5. 其他--抗C5單抗（依庫珠單抗）/ T細(xì)胞**/Toll樣受體抑制劑
臨床試驗與數(shù)據(jù)
該研究招募104名患有中度至重度、非器官威脅性SLE的患者，在接受治療前，所有患者都必須首先停止使用背景免疫抑制藥物，并接受短程肌肉內(nèi)類固醇治療來降低以SLE疾病活動。Ⅱ期臨床試驗的主要目的是限度地減少背景藥物和安慰劑反應(yīng)，以改善對一些小型復(fù)雜異質(zhì)性疾病的解釋。
之后1：1隨機分組，接受XmAb®5871（n = 52）或安慰劑（n = 52）治療，每14天一次，最多16個劑量。該研究的主要終點是在第225天后治療患者中沒有改善（LOI，Loss of Improvement）的患者比例。定義為完成第225天，有LOI或因藥物停藥的患者相關(guān)的不良事件。 LOI是指SLEDAI指數(shù)增加4分或新的BILAG等級A/B評分和醫(yī)生使用其他藥物對患者進(jìn)行治療的患者。次要終點主要包括對LOI時間的評估以及XmAb5871的安全性和耐受性。
在主要終點分析中，在第225天，XmAb®5871治療組中42％的患者（21/50）維持改善，而安慰劑治療組的患者為28.6％（12/42）。效力評估人群不包括10/52（19％）安慰劑患者和2/52（4％）XmAb5871治療的患者，他們因LOI或不良事件以外的原因不能進(jìn)行統(tǒng)計。與意向治療（ITT）人群相比，這些排除導(dǎo)致更高的安慰劑反應(yīng)率。在ITT人群中，在XmAb®5871治療組中，40.4％的患者（21/52）維持改善，而安慰劑治療組的患者為23.1％（12/52）。
在次要終點分析中，安慰劑治療的患者（中位數(shù)131天）相比，接受XmAb®5871治療的療效可評估患者的LOI時間顯著更長（中位數(shù)230天，風(fēng)險比0.53），76％的患者的LOI中位時間改善，LOI風(fēng)險降低47％。
安全性與前期的臨床試驗一致。 XmAb5871治療患者中最常見的不良事件（AE）是在第一次或第二次輸注期間而引起的相關(guān)胃腸道副作用。7組XmAb治療中有8名嚴(yán)重AE，4組安慰劑患者中有5名AE。沒有感染或死亡患者。主要器官出現(xiàn)發(fā)作較低（安慰劑組：2例腎炎，1例腸炎，1例全身性發(fā)作；XmAb5871組：1例肺炎）。
從上述中可以看出，XmAb®5871對SLE患者具有良好的療效，主要是抗體藥物在SLE患者體內(nèi)抑制了B細(xì)胞的功能來達(dá)到治療SLE的效果。筆者認(rèn)為，XmAb®5871為SLE患者帶來了更多的藥物選擇的機會，同時也為攻克SLE治療提供了更多的選擇。
參考來源：
1. https://pipelinereview.com/index.php/2018100669332/Antibodies/Xencor-Announces-Topline-Results-from-Phase-2-Study-of-XmAb5871-in-Systemic-Lupus-Erythematosus-and-Selection-of-Late-Breaking-Abstract-for-Presentation-at-the-2018-ACR-Annual.html
2. https://acrabstracts.org/abstract/top-line-results-of-a-phase-2-double-blind-randomized-placebo-controlled-study-of-a-reversible-b-cell-inhibitor-xmab5871-in-systemic-lupus-erythematosus-sle/
筆者簡介：長林，輕工技術(shù)與工程碩士，從事抗體生物新藥研發(fā)方面的工作，一個勉勵前行的醫(yī)藥工作者。
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