百健（Biogen）近日在阿根廷門(mén)多薩舉行的第23屆世界肌肉協(xié)會(huì )（WMS）年會(huì )上公布了脊髓性肌萎縮癥（SMA）藥物Spinraza（nusinersen）II期臨床研究NURTURE新的分析數據。該研究是一項正在進(jìn)行的開(kāi)放標簽、單組療效和安全性研究，共入組了25例經(jīng)基因檢測診斷為SMA的嬰兒，并在疾病癥狀前階段給予了Spinraza治療。
此次中期分析評估了SMA患兒的存活率和呼吸干預率。在分析時(shí)，所有SMA患兒年齡均在14個(gè)月以上。參與研究的25例患者中，有15例攜帶2個(gè)拷貝SMN2基因，這些患者可能發(fā)展為一種致命性的早發(fā)型SMA（又名1型SMA）；另有10例攜帶3個(gè)拷貝SMN2基因，這些患者通常發(fā)展為2型或3型SMA，這2種類(lèi)型SMA患者可能永遠無(wú)法行走或隨著(zhù)時(shí)間的推移會(huì )失去這種能力。
截止2018年5月，該研究中所有25例患者均存活，無(wú)需氣管造口或永久通氣。此外，根據世界衛生組織（WHO）兒童運動(dòng)里程碑，25例患者中有22例能夠在得到幫助的情況下獨立行走，所有（25例）患者能夠在沒(méi)有支撐的情況下坐立。
此次分析中，研究人員還采用費城兒童醫院嬰兒神經(jīng)肌肉性疾病測試（CHOP INTEND）對所有SMA患兒的運動(dòng)技能進(jìn)行了測試。CHOP INTEND是一種評價(jià)工具，考慮了16種不同類(lèi)型的運動(dòng)，用于SMA患兒一般運動(dòng)功能的測量，總評分在0-64分。結果顯示，這25例患者中，攜帶3個(gè)拷貝SMN2基因的患者平均CHOP-INTEND評分為62.6，攜帶2個(gè)拷貝SMN2基因的患者平均CHOP-INTEND評分為61.0。研究中沒(méi)有發(fā)現新的安全問(wèn)題。
此次WMS年會(huì )上，百健還公布了來(lái)自Spinraza臨床研究中300多名SMA患者以及不患有SMA的對照組血漿中磷酸化神經(jīng)絲蛋白重鏈（pNF-H）水平的比較，包括NURTURE研究中的這25例SMA嬰兒。數據表明，Spinraza治療與SMA患者血漿中pNF-H水平快速下降有關(guān)，隨后pNF-H穩定在接近健康對照組的水平。這些結果是百健正在進(jìn)行工作的一部分，以確定和驗證生物標志物，提供對SMA疾病進(jìn)展的洞察。
百健臨床開(kāi)發(fā)高級醫學(xué)主任Wildon Farwell表示，來(lái)自NURTURE的研究結果表明，早期診斷并采用Spinraza干預治療，具有極大地改變SMA進(jìn)程的潛力。這些數據是截至目前有關(guān)SMA患者在癥狀前階段開(kāi)始干預治療可用數據的最長(cháng)跨度，數據表明早期使用Spinraza治療的SMA患兒可以達到在沒(méi)有治療的情況下可能無(wú)法達到的兒童運動(dòng)里程碑。我們正在繼續開(kāi)發(fā)工具來(lái)指導臨床研究，同時(shí)也對神經(jīng)絲蛋白作為SMA生物標志物的潛力感到鼓舞，這將進(jìn)一步擴大對這種罕見(jiàn)疾病的科學(xué)理解，更重要的是，了解它對SMA患者的潛在影響。
SMA是一種罕見(jiàn)的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，其特征是脊髓和下腦干中運動(dòng)神經(jīng)元的丟失，導致嚴重和進(jìn)行性肌肉萎縮和虛弱。最終，SMA患者可能喪失行走能力、難以完成諸如呼吸和吞咽這些維持生命的最基本功能，需要重大的醫療干預和護理人員援助。如果不進(jìn)行治療，大多數患有最嚴重疾病的SMA嬰兒在沒(méi)有呼吸道干預的情況下無(wú)法活到2歲。
SMA的病因是由于在SMN1基因中出現的基因變異（缺失或突變），導致患者無(wú)法生成足夠的運動(dòng)神經(jīng)元生存（SMN）蛋白，而SMN蛋白對維持運動(dòng)神經(jīng)元的存活至關(guān)重要。SMA嚴重程度與患者體內SMA蛋白水平相關(guān)。1型SMA是最嚴重的類(lèi)型，患者體內產(chǎn)生的SMN蛋白非常少，在無(wú)支撐的情況下無(wú)法坐立，如果沒(méi)有呼吸輔助，無(wú)法活過(guò)2歲。2型和3型SMA患者體內可產(chǎn)生相對更多的SMN蛋白，嚴重程度不及1型SMN，但仍會(huì )改變患者的生命軌跡。
據了解，Spinraza由百健與反義RNA療法領(lǐng)導者Ionis合作開(kāi)發(fā)，雙方于2011年達成戰略合作，百健在2016年行使選擇權獲得了該藥開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化的全球獨家權利。Spinraza是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，通過(guò)與SMN2基因轉錄形成的mRNA相結合，改變mRNA的剪接過(guò)程，從而增加正常SMN蛋白的表達量。因此，Spinraza可以在SMN1基因失活的SMA患者身上增加正常SMN蛋白的水平，從而維持運動(dòng)神經(jīng)元的生存。
Spinraza于2016年底獲得美國FDA批準，成為全球首個(gè)治療SMA的藥物，該藥通過(guò)鞘內注射給藥，將有效成分直接遞送到圍繞脊髓的腦脊液（CSF），而脊髓是SMA患者由于SMN蛋白水平不足而發(fā)生運動(dòng)神經(jīng)元變性退化的部位。截至目前，Spinraza已獲美國、歐盟、日本、巴西等國批準。百健也已向其他國家提交了Spinraza的上市監管文件。截止今年6月30日，包括臨床項目中的患者在內，全球已有5000多例SMA患者正在接受Spinraza治療。
作為全球首個(gè)SMA藥物，業(yè)界對Spinraza的商業(yè)前景也十分看好。根據百健發(fā)布的2017年財報，Spinraza上市一年大賣(mài)8.84億美元。醫藥領(lǐng)域知名市場(chǎng)調研機構EvaluatePharma預測，Spinraza在2022年的全球銷(xiāo)售額將達到14.6億美元。
不過(guò)，SMA領(lǐng)域存在的未滿(mǎn)足醫療需求所造就的重磅商業(yè)潛力同樣也吸引了其他制藥公司的目光，包括羅氏和諾華在內的制藥巨頭均在積極推進(jìn)SMA領(lǐng)域的新藥研發(fā)。在此次WMS年會(huì )上，雙方公布了比Spinraza更為積極的療效數據。目前，羅氏的口服藥物risdiplam和諾華的基因療法AVXS-101均已處于III期臨床開(kāi)發(fā)，有分析師指出，這2款相對Spinraza具有明顯的療效優(yōu)勢，同時(shí)口服和基因療法相對Spinraza每4個(gè)月一次鞘內注射更具用藥便利性，這2款藥物上市后，將很快對百健的重磅產(chǎn)品Spinraza形成夾擊之勢。
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