10月1日17:30分許，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎授予美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本生物學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰兩位科學(xué)家在腫瘤免疫學(xué)的貢獻。

       艾利森現任美國德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心免疫學(xué)系教授兼主任，同時(shí)也是癌癥研究所（CRI）科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì )主任。研究方向主要針對T細胞的發(fā)展和活動(dòng)機制，和腫瘤免疫治療的新策略的發(fā)展。艾利森在免疫細胞的分子表面發(fā)現，一種名為CTLA-4的蛋白起到了“分子剎車(chē)”的作用，從而終止免疫反應。抑制CTLA-4分子，則能使T細胞大量增殖、攻擊腫瘤細胞。基于該機理，第一款癌癥免疫藥物伊匹單抗（ipilimumab，用于治療黑色素瘤）問(wèn)世。他的發(fā)現為那些最致命的癌癥提供了新的治療方向。

       本庶佑（Honjo Tasuku ，1942年1月27日－），日本醫生、醫學(xué)家，美國國家科學(xué)院外籍院士，日本學(xué)士院會(huì )員。現任京都大學(xué)客座教授。 本庶佑于1992年發(fā)現T細胞抑制受體PD-1，2013年依此開(kāi)創(chuàng )了癌癥免疫療法，功績(jì)名列《Science》年度十大科學(xué)突破之首。 本庶是德國醫學(xué)獎羅伯·柯霍獎的“科霍獎”得主。

       2018諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎：日美腫瘤免疫學(xué)先驅共同獲獎

       腫瘤免疫療法是如何幫助人類(lèi)抗擊癌癥的？這種療法距離消滅癌癥還有多遠的距離？在2014年6月的《環(huán)球科學(xué)》中，紀念斯隆－凱特林癌癥中心黑色素瘤和免疫療法部主任杰德·沃夏克為我們詳細介紹了腫瘤免疫療法的發(fā)展歷程和作用機制。

       撰文 杰德·沃夏克（Jedd Wolchok）

       翻譯 戴曉橙

       免疫系統的多重防御

       免疫系統可以遏制腫瘤，這并非新聞。早在100多年前，紐約癌癥醫院（New York Cancer Hospital，紀念斯隆－凱特琳癌癥中心的前身）的外科醫生威廉·科利（William Coley）就曾試圖用高溫殺死的細菌刺激免疫系統，從而對抗惡性腫瘤。科利發(fā)現，一些在癌癥手術(shù)后發(fā)生感染的患者，存活的時(shí)間似乎更長(cháng)，他由此猜想，病原體在機體內激起的免疫反應，可能也會(huì )對腫瘤造成影響。

       在接下來(lái)的幾十年里，基礎研究領(lǐng)域的科學(xué)家對免疫系統進(jìn)行了深入的研究，揭示了人體防御系統的分子組成、其中的化學(xué)介質(zhì)，以及精確控制該系統的分子開(kāi)關(guān)。在研究的過(guò)程中，科學(xué)家逐漸了解了免疫系統是如何動(dòng)員起來(lái)，進(jìn)而去發(fā)現可能引起嚴重感染的病原體（例如細菌和病毒）的。同樣重要的是，研究人員亦深入理解了免疫系統的“檢查”與“平衡”機制，正是因為這些機制的存在，免疫反應才不至于失控，使過(guò)多的正常組織受到損傷。總而言之，科學(xué)家已經(jīng)獲得了足夠的細節信息，知道了免疫系統如何應對腫瘤，而腫瘤又如何影響免疫系統。

       機體的第一層防御機制，包括了對抗細菌與病毒的非特異性免疫反應，這一過(guò)程由血液中的白細胞（如中性粒細胞和單核細胞）負責協(xié)調。這些細胞隸屬于“固有免疫系統”（innate immune system），專(zhuān)門(mén)識別細菌或病毒中常見(jiàn)的分子結構——例如部分表面結構，或是有別于高等生物的DNA和RNA分子。盡管這些白細胞并不能特異性地識別并攻擊某些蛋白結構，卻能抵擋許多微生物的入侵，將其分解成小分子片段——即所謂的 “抗原”（antigen）。在這之后，免疫系統的其他成員便會(huì )將抗原視為異物，予以消滅。

       負責機體第二層防線(xiàn)的細胞，構成了我們的“適應性免疫系統”（adaptive immune system）。它們的工作始于對抗原的識別，繼而發(fā)動(dòng)更為精準的免疫攻擊。如果攻擊有效，機體就會(huì )產(chǎn)生對該種病原的“記憶”，一旦再次遇到相同的入侵病原，便能更輕易地將其擊潰。T細胞和B細胞是適應性免疫應答的核心角色。T細胞有多種類(lèi)型，但它們都發(fā)源于胸腺——一個(gè)位于胸部正中、心臟上方的組織。B細胞則來(lái)自骨髓，能夠制造抗體。抗體分子與T細胞上一些特定的分子結構一樣，都能夠附著(zhù)在特定的抗原上，免疫系統因此可以鎖定目標，消滅細菌和表面帶有抗原的受感染細胞。

       當機體識別并消滅有害病原時(shí)，固有免疫和適應性免疫若能通力合作，免疫系統便能達到狀態(tài)。此外，有一類(lèi)T細胞還能長(cháng)時(shí)間保留分子記憶，以便在相同的威脅再次出現時(shí)，更快地發(fā)起免疫應答。

       當然，癌癥并不同于感染。癌細胞是發(fā)生了遺傳變異等病理變化的自體細胞，但盡管如此，免疫系統還是能夠識別出惡性腫瘤細胞。這是因為，后者會(huì )表達異常的分子碎片，對T細胞或者B細胞來(lái)說(shuō)，這些分子碎片相當于異物。然而，在多種因素的作用下，機體對于癌癥的免疫應答并沒(méi)有產(chǎn)生顯著(zhù)的效果。多年以來(lái)，研究人員一直致力于刺激機體的免疫系統，強化其對癌癥的免疫應答，然而，得到的結果并不穩定。最近，一些更有效、更穩定的治療手段，將癌癥的免疫治療帶到了一個(gè)新的方向。研究人員發(fā)現，有些時(shí)候，癌癥可以與免疫系統的 “剎車(chē)”協(xié)同作用，顯著(zhù)抑制機體對惡性腫瘤細胞的免疫應答，而我們所說(shuō)的“新方向”，正是瞄準免疫系統的“分子剎車(chē)”，使之失去效用。

       阻斷免疫關(guān)卡

       遵循這一思路，科學(xué)家已經(jīng)設計出一些治療晚期癌癥的藥物。這種藥物的誕生，得益于對一種名叫CTLA-4的蛋白的研究。許多T細胞都能表達CTLA-4蛋白，但是，只有當特定的T細胞識別出作用目標，同時(shí)接收到來(lái)自其他分子的啟動(dòng)信號時(shí)，該蛋白才會(huì )被激活。一旦激活，CTLA-4就會(huì )和其他蛋白協(xié)同作用，起到分子剎車(chē)，或是“檢查點(diǎn)”的作用，防止過(guò)度活躍的免疫系統對機體造成破壞。

       我們可以從那些體內沒(méi)有“檢查點(diǎn)”的動(dòng)物身上，窺見(jiàn)這一機制的必要性。經(jīng)基因工程改造、體內缺乏CTLA-4蛋白的小鼠僅能存活3～4周。如果機體沒(méi)有任何阻止免疫應答的機制，過(guò)度活躍的T細胞就將入侵機體所有的正常器官，將它們完全破壞。這一發(fā)表于1995年的研究成果表明，CTLA-4蛋白的永久性缺乏，將會(huì )引發(fā)災難性的自身免疫反應。

       就在同一年，加利福尼亞大學(xué)伯克利分校的詹姆斯·艾利森（James Allison）提出假設：如果可以暫時(shí)抑制CTLA-4這一“分子剎車(chē)”的活性，是否就能提高免疫系統對腫瘤細胞的攻擊性，從而縮小腫瘤的體積？艾利森和同事設計了驗證性實(shí)驗，他們向小鼠體內注入合成的抗體，以阻斷CTLA-4的活性。

       結果顯示，抑制CTLA-4，確實(shí)可以使多種腫瘤縮小——包括移植到實(shí)驗動(dòng)物上的結腸癌和肉瘤。另外一些實(shí)驗顯示，給實(shí)驗小鼠注射抗CTLA-4的抗體，以及一種實(shí)試驗性**（該**是由經(jīng)過(guò)修飾的黑色素瘤細胞制造的）后，小鼠身上的黑色素瘤顯著(zhù)縮小了（**的目的，正是激起機體對該種腫瘤的特異性免疫反應）。

       研究人員的下一步任務(wù)，是將這種名為“免疫檢查點(diǎn)阻斷”的技術(shù)，從實(shí)驗室轉移到對人體的治療上來(lái)。艾利森在生物技術(shù)公司Medarex找到了志同道合的伙伴，該公司已研制出人類(lèi)的CTLA-4抗體——最開(kāi)始名叫“MDX-010”，也就是我們現在熟知的伊匹單抗（ipilimumab），并招募那些對其他療法完全無(wú)應答的晚期癌癥患者，開(kāi)展臨床試驗。

       無(wú)論是在首批試驗，還是一系列后續試驗中，我們都能看到一些患者的腫瘤的體積明顯縮小了。而在此之前，科學(xué)家對免疫療法進(jìn)行的早期評估，往往會(huì )得到令人困惑的結果。在對這些“異常”現象進(jìn)行追蹤調查后，研究人員發(fā)現，一旦涉及免疫治療，評估腫瘤療法是否有效的常規手段，都有可能產(chǎn)生誤導作用。

       療效的評價(jià)

       對于標準的抗癌療法，腫瘤學(xué)家往往很快就能判斷某種療法對患者是否有效。我們可以使用各種成像手段，如CT、PET（正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)）或MRI（磁共振成像），來(lái)比較剛開(kāi)始治療時(shí)和治療6周后腫瘤的大小變化。如果惡性腫瘤明顯縮小，我們就可以選擇繼續治療（因為我們知道這是有效的）；如若不然，我們便可以考慮采用其他療法，或者干脆停止治療。但對于免疫療法，事情就不那么簡(jiǎn)單了。首先，我們需要足夠的時(shí)間等待免疫系統激活，所以一般要等到治療12周以后，我們才會(huì )去測量腫瘤大小的變化。而就算再加上6周的觀(guān)察與治療時(shí)間，CTLA-4阻斷試驗的結果依然不甚明朗。掃描結果顯示，一些患者的腫瘤明顯縮小了，而另一些患者的腫瘤卻增大了——甚至還出現了新的腫瘤。然而，那些體內腫瘤增大了的患者，身體的感覺(jué)往往更好。

       經(jīng)過(guò)免疫治療后，患者體內的腫瘤為何會(huì )增大？現在我們有兩種可能的解釋?zhuān)阂皇侵委煕](méi)有效果；還有一種可能是，大量的T細胞和其他免疫細胞進(jìn)入惡化組織，導致腫瘤變大了。換句話(huà)說(shuō)，腫瘤的增大，恰恰代表治療起了作用，只需再假以時(shí)日，腫瘤就會(huì )縮小。免疫療法的療效很難通過(guò)測量腫瘤體積來(lái)判斷，因此，研究人員采用了一個(gè)既簡(jiǎn)單又重要的標準來(lái)評判伊匹單抗的療效，將其作為最有說(shuō)服力的分析結點(diǎn)，這一標準，就是“整體存活期”（overall survival，即患者的生存時(shí)間）。

       最新的臨床試驗結果顯示，在接受伊匹單抗治療后，20%以上的轉移性黑色素瘤患者的病情在較長(cháng)時(shí)間內得到了控制，治療后的存活時(shí)間達到了3年以上。這一結果已相當令人矚目，因為在伊匹單抗這樣的現代藥物出現之前，轉移性黑色素瘤患者的中位預期壽命（median life expectancy）僅為7～8個(gè)月。事實(shí)上，一些較早參與試驗的受試者——比如雪莉，在經(jīng)過(guò)治療后，已經(jīng)生存了5年以上。

       與此同時(shí)，我們對免疫療法的研究，已經(jīng)推進(jìn)到了第二個(gè)關(guān)鍵的分子剎車(chē)——PD-1上。這是一種存在于許多T細胞表面的分子。當PD-1與某些特定分子結合后，能迫使免疫細胞“自殺”（和與其密切相關(guān)的CTLA-4蛋白一樣，PD-1也是一種行使正常生理功能的蛋白），從而終止正在進(jìn)行的免疫反應。然而，一些腫瘤細胞進(jìn)化出了一種防御機制，它們的表面帶有能與PD-1蛋白結合的分子，從而誘導T細胞過(guò)早地進(jìn)入自我破壞程序。如此一來(lái)，T細胞在攻擊腫瘤細胞時(shí)，反而會(huì )接收到“自殺”的信號。腫瘤細胞已經(jīng)練就了許多逃避免疫系統方法，而這只是其中之一。

       默克公司、醫學(xué)免疫公司和基因泰克公司（Genentech）都各自研發(fā)了相關(guān)抗體，抑制腫瘤對PD-1的欺騙性誘導作用，從而“解救”與之對抗的T細胞。最近的臨床試驗結果顯示，這些藥物在30%以上的黑色素瘤患者中，都起到了長(cháng)期性的緩解作用，在有些患者中，這種緩解作用甚至能持續好幾年。并且，在這30%的患者中，還有一些是對伊匹單抗的治療沒(méi)有反應的。我在紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的幾位同事，已經(jīng)和其他機構的合作者一道，試驗了PD-1阻斷劑對一類(lèi)肺癌患者的療效：20%以上的受試者，體內的腫瘤都得到了持續性的抑制。

       我們在2013年11月報道了上述肺癌治療的臨床試驗結果。事實(shí)證明，這成為了免疫療法的轉折點(diǎn)。那些曾對免疫療法心存疑慮的醫生們，再也不能將其當做一種“小眾”的療法——之前的那些試驗，只能證明免疫療法對幾種特定的腫瘤有效（例如黑色素瘤和腎癌）。而今，免疫療法在腫瘤治療領(lǐng)域有了更廣闊的前景。未來(lái)，免疫療法很有可能和化療、放療一樣，成為許多腫瘤的常規治療手段。

       與絕大多數的腫瘤療法一樣，免疫療法也會(huì )引起一些副反應。以使用抗CTLA-4藥物的患者為例，很多患者會(huì )因免疫細胞釋放的大量刺激性化學(xué)物質(zhì)，產(chǎn)生皮膚和小腸的炎癥反應，從而表現出紅疹、腸絞痛和腹瀉的癥狀。患者往往需要服用抑制免疫反應的類(lèi)固醇藥物（如強的松）來(lái)控制這些副作用。使用PD-1阻斷藥物的患者，也可能發(fā)生這類(lèi)副反應——尤其是腎癌、肺癌和肝癌患者，但是，這些副反應的發(fā)生頻率和嚴重性，都要比使用CTLA-4阻斷劑時(shí)來(lái)得要低。幸運的是，使用抗炎藥物，并不會(huì )影響這些抗腫瘤藥物的療效。

       炎癥反應也可能引起更嚴重的問(wèn)題。長(cháng)期以來(lái)，研究人員們一直擔心，免疫療法使用的藥物會(huì )使免疫反應越演越烈，以至于激發(fā)全面的自身免疫反應——在這種情況下，免疫系統會(huì )攻擊很多正常組織，而機體卻無(wú)法阻止。還好，與真正的自身免疫疾病不同，這些副作用似乎是暫時(shí)性的，一旦經(jīng)過(guò)治療，就不會(huì )復發(fā)。

       抗PD-1和CTLA-4的抗體似乎可以通過(guò)不同的途徑，增強免疫系統對抗腫瘤的能力，因此，我們非常有必要研究一下，將兩種藥物一同使用，是否同樣安全、有效。2007年的一項研究顯示，在患有結腸癌和黑色素瘤的實(shí)驗動(dòng)物身上聯(lián)用CTLA-4和PD-1阻斷劑，比單獨使用其中任何一種都更有效。因此，在2010年與耶魯大學(xué)的馬里奧·斯諾爾（Mario Sznol）合作進(jìn)行的研究中，我們決定進(jìn)行一項小范圍的藥物安全試驗，在53位患有轉移性黑色素瘤的受試者中，聯(lián)合使用伊匹單抗和抗PD-1的抗體nivolumab。

       我們在去年的一個(gè)醫學(xué)會(huì )議上報告了該項試驗令人驚嘆的研究結果。在接受了劑量的藥物的治療后，超過(guò)50%的受試者體內的腫瘤縮小了一半以上。與單獨使用以上任一種抗體的患者相比，聯(lián)用兩種抗體收到了更明顯的效果。誠然，患者身上表現出了更多的副反應，但都可以通過(guò)類(lèi)固醇藥物進(jìn)行控制。我必須指出的是，這還只是小范圍試驗的初步結果，我們并不確定，當患者范圍擴大、治療時(shí)間延長(cháng)，聯(lián)用兩種藥物又會(huì )表現出什么樣的療效。目前，我們正在進(jìn)行一項更大范圍的聯(lián)用藥物試驗，招募了900多位黑色素瘤患者。

       另外，還有一些研究人員，正在將這種“聯(lián)合免疫療法”應用到更多種腫瘤的治療當中，其中包括肺癌、腎癌、胃癌、乳腺癌、頭頸癌和胰 腺 癌。研究表明，其他一些直接攻擊腫瘤細胞的療法——比如化療或放療——在殺傷腫瘤時(shí)，可以觸發(fā)機體的固有免疫系統，而這能夠強化免疫療法的作用。對于腫瘤來(lái)說(shuō)，這是一場(chǎng)完美的“末日風(fēng)暴”，因為放化療產(chǎn)生的腫瘤碎片，能更有效地被免疫系統識別和攻擊。這種組合式的治療，也使T細胞形成了對腫瘤細胞的記憶。加強了警惕性的T細胞，足以在治療停止后的很長(cháng)一段時(shí)間內，防止腫瘤的復發(fā)。此類(lèi)聯(lián)合性免疫療法,還可進(jìn)一步與其他正在研發(fā)中的免疫治療手段聯(lián)合使用——比如腫瘤**，這種聯(lián)合是否會(huì )帶來(lái)更好的療效，我們拭目以待。

       現在，我們已經(jīng)能將標準的抗腫瘤療法與增強自身防御功能的免疫療法聯(lián)合起來(lái)，因此我相信，長(cháng)期抑制、甚至治愈腫瘤的夢(mèng)想，已開(kāi)始變?yōu)楝F實(shí)。