金斯瑞生物科技受閻火研究消息影響，暴跌蒸發(fā)80億市值，又復漲11.47%，顯現出市場(chǎng)對于CAR-T即視作為“洪水猛獸”又充滿(mǎn)期待。相較于本土研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品，國外已經(jīng)上市的CAR-T產(chǎn)品有著(zhù)更小的不確定性，而伴隨諾華牽手西比曼生物，海外CAR-T領(lǐng)域的“領(lǐng)頭羊”已悉數到場(chǎng)，CAR-T中國競爭“山雨欲來(lái)風(fēng)滿(mǎn)樓”。
CAR-T領(lǐng)域“領(lǐng)頭羊”之二的Kite Pharma和Juno Therapeutics 相繼以成立合資公司復興凱特及藥明巨諾的方式搶灘登陸中國，另一頭“領(lǐng)頭羊”諾華也終于按奈不住，伺機而動(dòng)。
2018年9月27日，諾華公司與西比曼生物科技集團（CBMG）宣布達成戰略許可和合作協(xié)議，為中國患者在華生產(chǎn)制造CAR-T細胞治療藥物。具體而言，西比曼生物將負責在中國生產(chǎn)和供應CAR-T細胞治療藥物Kymriah。諾華公司則擁有Kymriah營(yíng)銷(xiāo)許可的獨家權利，并將主要負責中國的分銷(xiāo)、產(chǎn)品注冊及商業(yè)化方面的工作。
“與諾華公司的此次合作反映了我們的共同承諾，將上市的CAR-T細胞療法Kymriah帶給需求患者人數位居全球之首的中國。Kymriah目前是一種獲得美國、歐盟和加拿大批準，用于兩種難以治療的癌癥創(chuàng )新治療方案，”CBMG首席執行官劉必佐表示，“我們希望與諾華公司一起，為中國患者帶來(lái)首例CAR-T細胞療法。此外，我們還繼續專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)CBMG的一系列免疫腫瘤資產(chǎn)。”
在達成許可和合作協(xié)議后，西比曼生物將以每股27.43美元的價(jià)格向諾華公司出售約9%的股權，并獲得4000萬(wàn)美元的股權收購款。諾華借助于持有西比曼生物股權，形成了在推進(jìn)CAR-T產(chǎn)品的利益協(xié)同。
Kymriah為諾華旗下細胞治療“明星”藥。2017年8月30日，美國FDA首度批準Kymriah用于治療25歲以下、難治性或兩次或多次復發(fā)的B細胞前體急性淋巴細胞白血病患者，Kymriah也就此成為全球首個(gè)獲批上市的CAR-T產(chǎn)品。2018年5月2日，FDA又批準了Kymriah用于治療第二個(gè)適應癥，即治療復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者(先前接受過(guò)兩次或以上的系統治療)，Kymriah針對的患者群進(jìn)一步擴大。
2017年12月22日，原國家食藥監總局官網(wǎng)發(fā)布細胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導原則通告，明確CAR-T等細胞治療產(chǎn)品按生物制藥的方式進(jìn)行申報，并與國際的標準接軌。政策大環(huán)境的變化使得CAR-T細胞治療的公司從一、兩年前的幾百家，慢慢聚焦到數十家企業(yè)，而海外CAR-T企業(yè)也紛紛來(lái)?yè)尀┲袊袌?chǎng)。
此前曾經(jīng)統計，截至今年6月，國內進(jìn)行CAR-T的申報已達23個(gè)，其中包括19個(gè)CD19的靶點(diǎn)，這19個(gè)申請來(lái)自14家公司，而Kymriah所針對的靶點(diǎn)也為CD19，部分公司在CD19靶點(diǎn)免疫治療藥物的臨床研究進(jìn)展方面已然占據了先機。
南京傳奇生物的LCAR-B38M在今年3月13日已經(jīng)成功搶得國內首個(gè)CAR-T臨床批件。緊接著(zhù)，6月27日，藥明巨諾旗下的CD19 CAR-T產(chǎn)品也獲得臨床批件。9月5日，復星凱特旗下的抗人CD19 靶向CAR-T 細胞注射液Yescarta也獲得了臨床試驗批件。在競爭對手的層層緊逼之下，作為全球CAR-T“鼻祖”的諾華也加緊了在中國的CAR-T領(lǐng)域布局。
西比曼生物是一家從事癌癥免疫療法和退行性疾病干細胞療法開(kāi)發(fā)的臨床階段生物制藥本土公司，目前也有兩個(gè)CD19 CAR-T產(chǎn)品在臨床試驗批件申報中，諾華作為CAR-T領(lǐng)域的“領(lǐng)頭羊”，選擇與西比曼生物合作，能否拔得頭籌，在中國首先上市CAR-T產(chǎn)品？
1、成熟產(chǎn)品對接生產(chǎn)設施
從諾華與西比曼生物達成戰略協(xié)議的分工，能夠看出兩家公司的優(yōu)勢和側重：西比曼生物側重生產(chǎn)環(huán)節，將負責在中國生產(chǎn)和供應CAR-T細胞治療藥物Kymriah，而諾華則側重于銷(xiāo)售領(lǐng)域，將負責Kymriah未來(lái)在中國的分銷(xiāo)、產(chǎn)品注冊及商業(yè)化方面的工作。
這樣的分工背后有其考量。西比曼生物科技集團CEO劉必佐此前在接受采訪(fǎng)曾表示，CAR-T為復雜的治療領(lǐng)域，分成3個(gè)部分，首先是細胞構建，第二部分是生產(chǎn)，最后是臨床部分，三個(gè)部分缺一不可。細胞構建，就是通過(guò)基因工程的方法改造病人T細胞，使其表面表達能夠識別特異性靶點(diǎn)腫瘤抗原的特殊受體， T細胞可識別并結合腫瘤抗原，進(jìn)而攻擊腫瘤細胞，目前最成熟的靶點(diǎn)就是CD19，各家都在布局，所以生產(chǎn)部分和臨床部分就顯得尤為重要。
而西比曼生物優(yōu)勢最突出的便是在生產(chǎn)部分和臨床部分，其生產(chǎn)設施的規模相當之大。官網(wǎng)披露的信息顯示，西比曼生物科技集團在上海、北京和無(wú)錫分別設有GMP生產(chǎn)設施，均符合國際標準且已通過(guò)原中國食品藥品監督管理局授權認證機構的認證，其總面積占地7萬(wàn)平方英尺（約6500平方米），年產(chǎn)細胞量能夠滿(mǎn)足1萬(wàn)名癌癥患者和1萬(wàn)名膝骨關(guān)節炎患者的治療需求。而與之相比，復星凱特去年年底在上海張江落成的細胞制備實(shí)驗室生產(chǎn)設施規模僅占地2000平方米，實(shí)驗室年生產(chǎn)細胞能力可滿(mǎn)足500名癌癥的臨床需要。
與此同時(shí)，西比曼生物在生產(chǎn)領(lǐng)域也和外部成熟企業(yè)進(jìn)行了相當多合作。2017年4月，西比曼生物和GE合作在上海張江成立了聯(lián)合實(shí)驗室，攜手打造先進(jìn)的自動(dòng)化、工業(yè)化的細胞生產(chǎn)工藝體系，共同開(kāi)發(fā)適應自體和異體細胞以及基因治療的個(gè)性化定制及可多元重組的先進(jìn)配套生產(chǎn)工藝系統。當年11月，西比曼生物又和賽默飛共建聯(lián)合細胞治療技術(shù)創(chuàng )新與應用中心。值得注意的是，此前在美國，GE在CAR-T臨床試驗方面跟Kite進(jìn)行過(guò)戰略合作，而賽默飛則為諾華旗下的Kymriah上市提供了技術(shù)支持。
而臨床領(lǐng)域，劉必佐在接受采訪(fǎng)時(shí)表示，西比曼生物與三家機構建立了合作關(guān)系，第一家是北京301醫院的血液學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )副主任委員、北京市血液學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )常務(wù)委員的于力教授，主要做白血病的臨床試驗；其次，選擇了和全國淋巴癌的組委、江蘇省人民醫院的主任李建勇教授合作；最后，選擇和上海同濟醫院一起做非霍奇金淋巴瘤（NHL）臨床試驗。
西比曼生物腫瘤免疫領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)展
與生產(chǎn)設施的大規模相對應，西比曼生物在腫瘤免疫領(lǐng)域的研發(fā)管線(xiàn)相也相當“雄心勃勃”。官網(wǎng)披露的信息顯示，西比曼生物在腫瘤免疫領(lǐng)域研發(fā)的產(chǎn)品達到了8個(gè)，但都處在臨床前研究階段。與之相比，諾華旗下則有成熟的CAR-T產(chǎn)品Kymriah，已經(jīng)在美國、加拿大及歐盟獲批上市，并在2018年上半年完成了2800萬(wàn)美元的銷(xiāo)售額。
此前原CFDA負責審批細胞制品的有關(guān)專(zhuān)家曾表示，如果已經(jīng)在美國獲得批準上市的CAR-T療法，在臨床指征相同，同時(shí)生產(chǎn)一致的前提下，在安全性驗證上使用美國的臨床數據存在討論的空間，但是有效性的驗證必須在中國進(jìn)行，驗證的過(guò)程可以參考美國。
這就意味著(zhù)Kymriah這類(lèi)成熟CAR-T產(chǎn)品想要快速經(jīng)過(guò)臨床試驗批準進(jìn)入中國市場(chǎng)，好的生產(chǎn)設施必不可缺，因此西比曼生物和諾華的合作也不難理解。
此前，嫁接海外成熟的CAR-T產(chǎn)品如Yescarta進(jìn)入中國，很多采取了建立合資公司的方式，比如復星凱特。而西比曼生物和諾華的合作則采用了股權合作的方式：西比曼生物將以每股27.43美元的價(jià)格向諾華公司出售約9%的股權，并獲得4000萬(wàn)美元的股權收購款。
值得注意的是，西比曼生物從2013年到2017年連續5年時(shí)間凈利潤都為負數，而最近1期2018年半年報顯示，其凈利潤為-1768.25萬(wàn)元。借助與諾華的合作，西比曼生物獲得4000萬(wàn)美元的收購款，能夠暫時(shí)緩解業(yè)績(jì)層面的壓力。與此同時(shí)，股權合作的方式能夠使得西比曼生物和諾華的利益相一致，有利于未來(lái)雙方共同推進(jìn)Kymriah在中國的上市及未來(lái)的商業(yè)化。
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