近日，F(xiàn)DA宣布取消對Sarepta Therapeutics和Epizyme公司的臨床試驗禁令，這兩家公司得以繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗。Sarepta Therapeutics公司是一家致力于開發(fā)精準(zhǔn)基因療法，治療罕見神經(jīng)肌肉疾病的公司。而Epizyme公司是一家開發(fā)創(chuàng)新表觀遺傳學(xué)療法的公司。
Sarepta的技術(shù)平臺是利用化學(xué)合成的二氨基磷酸酯嗎啉代寡聚物（PMOs）來影響RNA的轉(zhuǎn)譯過程，從而改變蛋白合成。PMOs能夠與特定RNA序列相結(jié)合，從而影響核糖體對RNA序列的識別和轉(zhuǎn)譯，例如讓核糖體在轉(zhuǎn)譯過程中跳過一個外顯子。在杜興氏肌營養(yǎng)不良癥患者（DMD）中，由于基因突變導(dǎo)致肌肉細(xì)胞不能正常生成抗肌萎縮蛋白（dystrophin）。很多基因突變導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白轉(zhuǎn)譯中止，而Sarepta公司研發(fā)的PMOs能夠讓核糖體跳過發(fā)生突變的外顯子，雖然產(chǎn)生的蛋白可能功能有所減弱，但是它們可以一定程度上彌補抗肌萎縮蛋白缺失帶來的功能缺陷。
Sarepta的DMD微型抗肌萎縮蛋白基因療法項目收到禁令的原因是FDA發(fā)現(xiàn)第三方提供給Sarepta的質(zhì)粒中混雜了少量的DNA片段。為此，Sarepta公司與全國兒童醫(yī)院（Nationwide Children’s Hospital）合作，向FDA遞交了行動計劃，將對質(zhì)粒供應(yīng)商進(jìn)行審查并且承諾使用GMP水平的質(zhì)粒生產(chǎn)以后的產(chǎn)品。
Epizyme公司研發(fā)的tazemetostat是一種“first-in-class”EZH2小分子抑制劑。EZH2通過參與組蛋白甲基化過程可以從表觀遺傳學(xué)水平抑制腫瘤抑制基因的表達(dá)。抑制EZH2活性可以激發(fā)腫瘤抑制基因的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。Tazemetostat在前期臨床試驗中已經(jīng)在血癌和具有特定遺傳特征的實體瘤患者中表現(xiàn)出臨床活性。
FDA對tazemetostat的臨床試驗禁令是基于對它可能引發(fā)次級腫瘤的擔(dān)憂，其中包括T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（T-LBL）。在Epizyme進(jìn)行的臨床試驗中，曾有一例兒童患者出現(xiàn)了T-LBL。為此，Epizyme依據(jù)已發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)和該公司迄今為止的臨床試驗數(shù)據(jù)，向FDA遞交了與tazemetostat可能相關(guān)的次級腫瘤風(fēng)險的全面研究和分析。其中包括該公司所有血癌和實體瘤臨床試驗的療效和安全性分析，以及外部科學(xué)和醫(yī)學(xué)專家對這些結(jié)果的審核。
在FDA禁令解除后，Sarepta公司預(yù)計將在2018年底啟動使用微抗肌萎縮蛋白基因療法治療DMD患者的臨床試驗。Epizyme公司將重新開啟與tazemetostat相關(guān)的多項臨床試驗，其中包括治療攜帶EZH2激活性突變的濾泡性淋巴瘤患者的2期臨床試驗。
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