Blueprint Medicines今日在國際肺癌研究協(xié)會(huì )舉辦的世界肺癌大會(huì )上公布了其在研特異性RET受體抑制劑BLU-667與osimertinib（阿斯利康的Tagrisso）聯(lián)用，治療攜帶EGFR基因突變的難治性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的兩項臨床概念驗證試驗的積極結果。該試驗結果同時(shí)也在《Cancer Discovery》上獲得發(fā)表。在兩項試驗中，該組合療法克服了以往在標準療法中產(chǎn)生的由于RET融合而引起的難治性，并使腫瘤細胞顯著(zhù)減少。
RET融合和突變是產(chǎn)生多種癌癥的關(guān)鍵原因，其中包括NSCLC與甲狀腺髓樣癌（MTC）。NSCLC患者中發(fā)生RET融合的人數約為1-2%，而在MTC患者中攜帶RET基因突變的高達60%。除此之外，結直腸癌、乳腺癌、胰 腺癌等其他癌癥也有較低概率的RET融合發(fā)生。攜帶EGFR基因突變的難治性NSCLC患者也可能發(fā)生RET融合。目前并沒(méi)有任何獲批療法可以選擇性靶向RET治療癌癥，但幾款已獲得批準的多蛋白激酶抑制劑（MKIs）在臨床試驗中皆對RET做出過(guò)評估。然而，這幾款MKIs雖然能夠抑制RET的活性，但同時(shí)可能因為脫靶效應而產(chǎn)生毒副作用，而且對RET活性的抑制程度有限。因此，患者們急需一款可以靶向RET突變和耐藥突變的精準療法幫助他們帶來(lái)持續安全的療效。
BLU-667是Blueprint Medicines在研的每日一次口服強力RET特異性抑制劑，專(zhuān)門(mén)靶向致癌的RET融合和突變。在臨床前研究中，BLU-667顯示出了針對多種常見(jiàn)的RET融合、突變以及耐藥突變的持續亞摩爾（sub-nanomolar）水平反應。與多個(gè)已獲批的MKIs相比，BLU-667對RET的選擇性明顯大幅提高，對比VEGFR-2更是提高了80多倍。通過(guò)抑制1級和2級突變型，BLU-667有可能克服并預防臨床耐藥突變。這將使BLUE-667有望獲得針對多種RET突變的持續臨床積極反應以及良好的安全性。
除此之外，該藥針對攜帶RET變異的NSCLC、MTC及其他實(shí)體瘤患者的全球范圍1期臨床試驗ARROW目前正在進(jìn)行評估。Blueprint Medicines已于今年4月在美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）2018年年會(huì )上宣布了ARROW的積極結果。該試驗包含19名NSCLC患者，29名MTC患者及5名其它實(shí)體瘤患者。這53名患者接受了劑量遞增的BLU-667治療，其中27人在此之前接受過(guò)MKIs治療，另有18人接受過(guò)免疫療法治療。實(shí)驗結果表示，84%攜帶RET變異實(shí)體瘤且病灶可以被檢測的患者的腫瘤有所縮小，且BLU-667的耐藥性良好。
BLU-667是一種強效特異性RET抑制劑
此次公布的組合療法的臨床數據顯示，兩名參與試驗的攜帶EGFR基因突變的重度NSCLC患者在接受組合療法8周后，均獲得了部分緩解（PR）。參與試驗的兩位重度患者都曾接受過(guò)前期治療，并由于RET融合基因對標準治療產(chǎn)生了難治性。據實(shí)體瘤療效評價(jià)標準（RECIST）1.1版評估，兩名患者的腫瘤各減少了78%，且組合療法的耐藥性良好。
“BLU-667與osimertinib這兩種高度選擇性藥物的組合很有可能將成為治療攜帶EGFR基因突變的難治性NSCLC的新一代療法，”麻省總醫院癌癥中心醫療腫瘤學(xué)專(zhuān)家、哈佛醫學(xué)院副教授兼試驗報告資深作者Lecia V. Sequist博士說(shuō)：“參與試驗的兩位重度患者都曾接受過(guò)前期治療，并由于RET融合對標準治療產(chǎn)生了難治性。在這次試驗中，兩位患者在接受組合療法8周后都顯示出了明顯的積極治療反應，這意味著(zhù)BLU-667與osimertinib的組合療法具有極大的潛力，并將支持我們在以后的試驗中擴大患者的選擇范圍。”
我們祝賀這一組合療法此次獲得的臨床試驗積極結果，并期待這一突破性療法可以早日獲得完善，與患者們見(jiàn)面。
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