2010年，在國際藥品采購機構UNITAID的支持下，藥品專(zhuān)利池（MedicinesPatent Pool, MPP）在日內瓦成立。MPP通過(guò)與原研藥企就藥品專(zhuān)利的自愿許可進(jìn)行談判，原研藥企將其藥品專(zhuān)利放入專(zhuān)利池中，仿制藥企向MPP申請獲得專(zhuān)利池中的專(zhuān)利實(shí)施許可，生產(chǎn)并向中低收入國家供應仿制藥。

       MPP的建立有其時(shí)代背景。2002年WTO通過(guò)的《TRIPS協(xié)議與公共健康多哈宣言》重申了發(fā)展中國家運用TRIPS靈活性獲得可負擔藥品解決本國公共健康問(wèn)題的權利。此后，包括泰國、馬來(lái)西亞、巴西、南非等國政府都相繼針對受到專(zhuān)利保護的昂貴原研藥實(shí)施強制許可生產(chǎn)或進(jìn)口仿制藥以應對因艾滋病等傳染性疾病帶來(lái)的公共健康問(wèn)題。在強制許可“浪潮”下，一方面不少跨國制藥公司感到失措，需要一種機制來(lái)平衡或扭轉專(zhuān)利藥頻頻被政府宣告實(shí)施強制許可的局面，另一方面，各國藥品專(zhuān)利強制許可的決策過(guò)程充滿(mǎn)政治博弈，結果充滿(mǎn)了不確定性。

       MPP以創(chuàng )新的方式在原研藥企追求投資回報的商業(yè)訴求（甚至壟斷利益）與政府保障公民生命權和健康權的職責之間尋求平衡，一定程度上緩解了此起彼伏的藥品專(zhuān)利強制許可帶來(lái)的緊張。MPP理念形成之初便得到了倡導藥品可及性的國際組織、政府、公民社會(huì )組織、學(xué)者和社會(huì )活動(dòng)家等各界的認同和支持。原無(wú)國界醫生“病者有其藥”項目法律與政策部主任、荷蘭律師胡艾倫女士（Ellen FM ‘t Hoen）擔任MPP首任執行董事。

       MPP的許可模式

       MPP的建立之初是為了推動(dòng)和促進(jìn)高價(jià)抗艾滋病新藥在發(fā)展中國家的可及性。MPP本身并不生產(chǎn)和銷(xiāo)售仿制藥。它與專(zhuān)利權人談判獲得專(zhuān)利實(shí)施許可，再通過(guò)意向表達流程（Expression of Interest, EOI）邀請仿制藥企申請專(zhuān)利池中的實(shí)施許可。如藥企有意愿申請MPP許可，可以在線(xiàn)填寫(xiě)EOI，提供有關(guān)生產(chǎn)能力、質(zhì)量有保障藥品的生產(chǎn)記錄，研發(fā)能力以及監管合規等方面的具體信息，MPP通過(guò)EOI中的信息篩選合格的仿制藥企授權實(shí)施許可，獲得許可的仿制藥企向許可協(xié)議約定的中低收入國家生產(chǎn)和銷(xiāo)售仿制藥。

       MPP鼓勵仿制藥競爭，價(jià)格大幅下降，讓更多人可以獲得治療。MPP的許可協(xié)議通常會(huì )約定是否支付許可使用費以及費率。從現實(shí)角度而言，由于不少中低收入的發(fā)展中國家政府和患者支付能力有限，加之市場(chǎng)規模小，對不少歐美原研藥企并沒(méi)有太大吸引力。MPP的許可機制一方面可以讓部分中低收入國家的患者獲得廉價(jià)新藥，另一方面也讓原研藥企不必費力地為新藥開(kāi)拓這些不賺大錢(qián)的市場(chǎng)，卻還能獲得許可使用費，或免費許可但贏(yíng)得良好的社會(huì )聲譽(yù)，這是一個(gè)雙贏(yíng)的局面。

       目前，MPP已與多家跨國制藥公司和研發(fā)機構達成許可協(xié)議。下表為目前與MPP合作的制藥公司和研發(fā)機構名單。

       MPP許可的特點(diǎn)

       自愿許可在專(zhuān)利實(shí)施中比較常見(jiàn)，MPP由于其公共健康導向的商業(yè)模式而具有普通自愿許可所不常見(jiàn)的特點(diǎn)：[1]

       廣泛的地理范圍。現有的MPP許可覆蓋共達131個(gè)國家，涵蓋世界銀行標準下所有低收入國家和50%-80%的中等收入國家。在這些國家有多達90%的艾滋病患者和65%的丙肝患者。并且，如果MPP中抗艾滋病藥兒科藥許可全部得以實(shí)施的話(huà)，將惠及全球99%的艾滋病兒童患者。

       藥品質(zhì)量有保障。專(zhuān)利權人通常要求MPP將其專(zhuān)利分許可（sub-license）給有能力通過(guò)WHO預認證或者ICH認定的“嚴格監管部門(mén)”（如FDA、EMA）標準的仿制藥生產(chǎn)企業(yè)。

       鼓勵仿制藥競爭。所有MPP許可都不是獨家的排他許可，有意向并符合條件的仿制藥廠(chǎng)都可以申請MPP許可。

       專(zhuān)利信息的披露。將某個(gè)藥品的專(zhuān)利實(shí)施許可授權給MPP的專(zhuān)利權人需披露該藥品的專(zhuān)利信息。在原研藥企與MPP簽訂的許可協(xié)議中通常都列明了該藥品在各國的專(zhuān)利信息。

       放棄數據獨占權。專(zhuān)利權人將藥品專(zhuān)利許可授權MPP需承諾放棄其享有數據獨占權。不僅如此，仿制藥企在MPP許可下生產(chǎn)的藥品在協(xié)議約定的國家上市銷(xiāo)售時(shí)，通常也需放棄其在這些國家可享有的獨占權。

       與TRIPS靈活性相容。MPP的所有協(xié)議條款都與TRIPS協(xié)議靈活性兼容，MPP的許可并不禁止仿制藥企在協(xié)議約定的地理范圍外生產(chǎn)銷(xiāo)售藥品，只要不侵犯其專(zhuān)利。[2] MPP的許可也不禁止仿制藥企對原研藥企所擁有的藥品專(zhuān)利提出挑戰或對專(zhuān)利申請提出反對，甚至不禁止任何國家政府對專(zhuān)利池中的藥品專(zhuān)利宣告實(shí)施強制許可。

       透明度。所有MPP許可信息均對外公開(kāi)，MPP的所有許可協(xié)議均在其網(wǎng)站可查。

       除以上外，MPP也在一定程度上鼓勵創(chuàng )新，這一點(diǎn)比較突出地表現在兒科劑型和固定劑量組合制劑（FDC）的開(kāi)發(fā)上。MPP會(huì )通過(guò)仿制藥企在EOI中提交的信息考慮申請人對生產(chǎn)藥品所需劑型的準備程度，包括FDC和兒科劑型，因為MPP許可允許仿制藥企開(kāi)發(fā)FDC和兒科劑型。[3]這一點(diǎn)對于艾滋病治療極為重要，有效的雞尾酒治療方案通常都需要3-4種藥物的固定劑量組合。而很多情況下，組合制劑中僅一個(gè)單藥的某個(gè)專(zhuān)利就足以阻止仿制藥企開(kāi)發(fā)FDC。

       和很多技術(shù)轉讓相似，MPP許可協(xié)議通常包含了技術(shù)轉讓條款，專(zhuān)利權人將許可實(shí)施的專(zhuān)利技術(shù)相關(guān)的技術(shù)知識（know-how）也轉讓給仿制藥企，技術(shù)知識的內容包括但不限于臨床數據。

       MPP的成就

       MPP建立至今已有八年，對推動(dòng)和促進(jìn)中低收入國家和患者獲得可負擔的救命藥作出了很大的貢獻。MPP最初僅為推動(dòng)抗艾滋病新藥的可及性，但近幾年由于全球抗結核病的嚴峻形勢以及很多國家都面臨丙肝新藥價(jià)格過(guò)高無(wú)力負擔的挑戰，MPP將藥品種類(lèi)擴展至治療結核病和丙肝的新藥。至今，MPP與9個(gè)專(zhuān)利權人（原研藥企或研發(fā)機構）簽署許可協(xié)議，獲得13個(gè)艾滋病新藥、兩個(gè)丙肝的直接作用抗病毒新藥、一個(gè)結核病治療方案以及一個(gè)治療艾滋病技術(shù)平臺的專(zhuān)利實(shí)施許可。根據KPMG的統計，截至2017年12月，就抗艾滋病藥和丙肝藥而言，獲得MPP許可而生產(chǎn)的仿制藥銷(xiāo)售覆蓋了128個(gè)國家，2012年至2017年累計節省5億5300萬(wàn)美元，累計1700萬(wàn)患者獲得這些藥品。預計到2028年，通過(guò)MPP直接節省的藥品費用將達23億美元。[4]八國集團和聯(lián)合國艾滋病高級別會(huì )議將MPP評價(jià)為“一種促進(jìn)藥品可及性的有前途的創(chuàng )新方法”。[5]

       從公開(kāi)的信息看，中國有四家藥企獲得MPP許可，主要是生產(chǎn)和銷(xiāo)售抗艾滋病藥。相比而言，印度藥企在這方面表現得更為積極，包括Cipla、Mylan、Aurobindo等多家印度知名仿制藥企都獲得了MPP許可。

       MPP面臨的爭議

       盡管取得了以上成就，MPP是解決藥品可及性的完美模式嗎？并不是，MPP也招來(lái)不少批評。

       第一，MPP許可的本質(zhì)依然還是原研藥企與仿制藥企之間的自愿許可，MPP以促進(jìn)公共健康為導向起著(zhù)中間作用，一定程度上實(shí)現了僅憑單個(gè)或少數仿制藥企勢單力薄與原研藥企談判所不能實(shí)現的效果。雖然MPP盡努力與專(zhuān)利權人談判獲得許可，并使許可盡可能覆蓋更多受益的國家和患者，但是否給予許可、許可的范圍以及其他附加條件等最終還是由作為專(zhuān)利權人的原研藥企決定。

       原研藥企對MPP許可下生產(chǎn)的仿制藥可以銷(xiāo)售的地理范圍會(huì )作出嚴格的限制，像巴西和中國這樣的大市場(chǎng)通常不被列入許可銷(xiāo)售的地理范圍內。比如，從MPP網(wǎng)站公開(kāi)的信息顯示，有三家中國藥企獲得了關(guān)于富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）的MPP許可，根據許可協(xié)議，中國藥企生產(chǎn)的TDF仿制藥（包括含有TDF組合制劑）可以銷(xiāo)往112個(gè)國家，但中國不在其列。2017年9月，吉利德與MPP修改了關(guān)于替諾福韋艾拉酚胺（TAF）的許可協(xié)議，Cipla、Natco、Aurobindo等知名印度仿制藥廠(chǎng)均獲得TAF的MPP許可。與原來(lái)的協(xié)議相比，許可銷(xiāo)售國家范圍擴大至116個(gè)國家，增加了白俄羅斯、馬來(lái)西亞、菲律賓和烏克蘭四國。但有36個(gè)中等收入國家被排除在許可協(xié)議的地理范圍外，意味著(zhù)這36個(gè)中等收入國家約370萬(wàn)艾滋病患者很難獲得價(jià)格可負擔的TAF仿制藥。中國有三家藥企獲得TAF的許可，但同樣無(wú)法在中國市場(chǎng)銷(xiāo)售。[6]

       第二，MPP機制整體上削弱了很多發(fā)展中國家運用專(zhuān)利挑戰、平行進(jìn)口、強制許可等TRIPS靈活性解決本國公共健康問(wèn)題的積極性和正當性。比如，受益國無(wú)需訴諸強制許可便能采購廉價(jià)仿制藥，獲得MPP許可的仿制藥企可能也不會(huì )再積極地挑戰專(zhuān)利。但是，如前所述，現在仍有一些國家及相當數量的患者被排除在MPP許可的受益范圍外。而且，目前列入MPP的藥物種類(lèi)和適應癥有限，當前主要受益的還是艾滋病患者，而TRIPS靈活性的運用對于諸如抗癌新藥以及其他非傳染性疾病新藥的可及性依然具有非常重要的意義。[7]

       而且，原研藥企也在策略性地利用MPP機制。2015年初，默沙東與MPP達成協(xié)議，將其抗艾滋病新藥雷特格韋（Raltegravir）兒科藥的專(zhuān)利授權給MPP，許可協(xié)議約定的國家范圍可以覆蓋98%的兒童患者，這是至今默沙東授權給MPP的唯一一個(gè)產(chǎn)品。但有觀(guān)察人士一針見(jiàn)血地指出，這是“對一個(gè)現實(shí)問(wèn)題的錯誤解決方案”，認為這個(gè)許可協(xié)議看上去更像一場(chǎng)公關(guān)，因為它并沒(méi)有使最需要這些藥品的患者獲得藥品，中國又被排除在協(xié)議之外。“如果發(fā)展中國家運用TRIPS協(xié)議靈活性的權利能得到尊重，并沒(méi)有必要從MPP獲得許可...…通過(guò)諸如MPP這樣的機制獲得自愿許可事實(shí)上大大削弱了這些國家的談判力量以及運用TRIPS靈活性的能力。”[8]某些原研藥企利用MPP也是為了疏解其專(zhuān)利壟斷而引發(fā)的來(lái)自社會(huì )各界的批評。

       第三，MPP的運作也從一個(gè)側面暴露了藥品可及性的某些問(wèn)題，MPP自身或許無(wú)法解決。比如，兒科藥的可及性問(wèn)題。MPP目前有三款抗艾滋病兒科藥獲得原研藥企的許可授權，分別是ViiV Healthcare的阿巴卡韋，艾伯維的洛匹那韋/利托那韋和前述默沙東的雷特格韋，盡管這些兒科藥的許可條件比較寬松，如原研藥企不要求許可使用費，并且地理范圍較大，甚至可以惠益全球99%的兒童患者，[9]但從下表所列出的仿制藥企申請成人用藥和兒科藥的對比可以看出，仿制藥企對于開(kāi)發(fā)兒科藥的積極性遠遠不如成人用藥。有業(yè)內人士指出，諸如抗艾滋病兒科藥可及性面臨的真正問(wèn)題并不是專(zhuān)利，而是缺乏投資回報，以至于就算沒(méi)有專(zhuān)利障礙，仿制藥企也太不愿意生產(chǎn)。

       *有效覆蓋率是指可從許可獲益的所有發(fā)展中國家的患者比例。

       MPP的未來(lái)展望

       MPP創(chuàng )造性地運用了自愿許可和專(zhuān)利池的機制，推動(dòng)和促進(jìn)救命藥的可及性，恵益于支付能力有限的中低收入國家和患者。2016年，WHO和《柳葉刀》基本藥物政策委員會(huì )建議，所有受專(zhuān)利保護的基本藥物都應當列入MPP的工作范圍。[10]提出這項建議也是因為很多中低收入國家面臨著(zhù)抗癌新藥以及其他新藥的可及性問(wèn)題。與此同時(shí)，抗生素耐藥問(wèn)題逐漸受到關(guān)注，一些研究報告也提議MPP可以在這方面發(fā)揮重要作用。今年5月，在第71屆世界衛生大會(huì )上，MPP公布了未來(lái)五年的戰略規劃，除了在治療艾滋病、丙肝和結核病領(lǐng)域繼續推動(dòng)現有藥物和新藥在中低收入國家的可及性之外，還將把WHO基本藥物示范目錄中的專(zhuān)利藥作為未來(lái)的工作方向，以支持其他疾病的患者對基本治療的需求。[11]為此，針對給眾多中低收入國家造成負擔的疾病及相應的治療藥物，MPP做了可行性研究(見(jiàn)下表)。[12]

       比如，WHO基本藥物示范目錄委員會(huì )推薦達沙替尼和尼洛替尼作為費城染色體陽(yáng)性慢性髓性白血病的二線(xiàn)治療藥物。這一疾病的一線(xiàn)藥物主要是伊馬替尼，在大多數國家專(zhuān)利已到期。不過(guò)會(huì )有相當數量的患者會(huì )對伊馬替尼產(chǎn)生耐藥，對于這些患者，達沙替尼和尼洛替尼是比較好的二線(xiàn)治療方案。除此以外，達沙替尼也可作為治療急性淋巴細胞白血病的一線(xiàn)藥物。達沙替尼和尼洛替尼在中低收入國家的可及性程度各異，這兩個(gè)藥大概在2020至2030年期間專(zhuān)利到期，目前還沒(méi)有仿制藥，有一些國家通過(guò)原研藥企的贈藥計劃或折扣價(jià)格才獲得這兩種新藥。MPP分析認為，雖然對于達沙替尼和尼洛替尼而言，中低收入國家的市場(chǎng)相對比較小，對仿制藥企缺乏吸引力，但是，參照伊馬替尼的例子，一些仿制藥企在進(jìn)入高收入國家市場(chǎng)之前是先在中低收入國家的小規模市場(chǎng)中開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售的，MPP的許可模式有助于推動(dòng)仿制藥的競爭并可持續地擴大這些藥品的可及性。

       再以2型糖尿病為例。2型糖尿病影響著(zhù)中低收入國家大約3億患者，由此帶來(lái)的經(jīng)濟影響相當深遠，2030年預計將會(huì )給中低收入國家造成約110億美元的經(jīng)濟損失。一線(xiàn)治療方案****費用較低，在中低收入國家可及性尚可，但是大多數2型糖尿病患者若干年后都需要二線(xiàn)藥物。2017年，WHO專(zhuān)家委員會(huì )審議了六種二線(xiàn)治療方案，其中SGLT-2抑制劑作為心血管疾病風(fēng)險高的患者的二線(xiàn)治療顯示了相關(guān)臨床效益，總死亡率降低，但委員會(huì )認為還需要其他試驗加以確認。MPP研究認為，如果將MPP許可模式適用于SFLT-2抑制劑，110萬(wàn)至330萬(wàn)糖尿病患者可能獲得治療，依據現有對心血管疾病風(fēng)險高的患者的相關(guān)臨床效益數據，可能可以避免3.1萬(wàn)至12.6萬(wàn)例重大心血管不良事件發(fā)生。

       對于比較熱門(mén)的抗癌藥，WHO成立專(zhuān)門(mén)的工作組來(lái)全面評估一系列抗癌新藥以決定是否納入基藥示范目錄。相應的，MPP在可行性報告中分析了厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和氯唑替尼四個(gè)肺癌新藥，阿比特龍和安扎魯胺兩個(gè)前列腺癌新藥，培妥珠單抗、阿托曲妥珠單抗和拉帕替尼三個(gè)乳腺癌新藥，以及治療多發(fā)性骨髓瘤的來(lái)那度胺。這些藥物在中低收入國家的可及性都比較有限，MPP許可機制可以發(fā)揮一定的作用。

       另外，中低收入國家對于生物藥也有很大需求，但新藥少且昂貴。不少人認為或許MPP可以通過(guò)其許可模式探索如何推動(dòng)這些國家獲得生物類(lèi)似藥（SBP）。但是，SBP的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)與小分子仿制藥有很大差別，的挑戰是類(lèi)似藥生產(chǎn)者需要開(kāi)展更廣泛的研究來(lái)證明類(lèi)似藥與參比制劑相比具有相當的有效性和安全性；再加上各國對SBP的上市監管要求各異，生物類(lèi)似藥的開(kāi)發(fā)又需要大量的資金投入，這些確實(shí)大大削弱了MPP在生物類(lèi)似藥可及性中可以發(fā)揮的作用。不過(guò)，MPP許可中的技術(shù)轉讓環(huán)節或許對克服生物類(lèi)似藥研發(fā)和生產(chǎn)中的某些困難會(huì )有所助益。

       MPP對中國制藥企業(yè)的意義

       在現階段，與印度藥企相比，中國藥企申請MPP許可并不積極，主要原因可能是中國本土市場(chǎng)被排除在外，而許可銷(xiāo)售的其他國家均市場(chǎng)規模小，而開(kāi)拓成本較高。但是，MPP作為一種國際機制，對于中國制藥企業(yè)的未來(lái)發(fā)展有著(zhù)重要意義。

       就近而言，MPP對提出申請的仿制藥企的篩選標準、對藥品質(zhì)量的要求等為中國制藥企業(yè)提高研發(fā)生產(chǎn)能力試水國際市場(chǎng)搭建了良好的平臺，也提供了與優(yōu)秀跨國制藥企業(yè)開(kāi)展技術(shù)合作的契機。不遠的將來(lái)，更多創(chuàng )新藥可能會(huì )納入MPP許可范圍，生物藥可能會(huì )借鑒MPP許可模式滿(mǎn)足中低收入國家對生物類(lèi)似藥的需求，MPP可以成為更多中國制藥企業(yè)進(jìn)入國際市場(chǎng)的渠道之一，積極參與國際競爭。更長(cháng)遠地看，隨著(zhù)中國企業(yè)技術(shù)創(chuàng )新能力的不斷提高，將會(huì )出現越來(lái)越多由中國藥企自主研發(fā)的全球新藥，作為專(zhuān)利權人，中國藥企也完全可以利用MPP這個(gè)成熟的平臺尋求海外合作，開(kāi)拓國際市場(chǎng)。