繼首個(gè)CAR-T產(chǎn)品Kymriah上市后，Novartis將突破點(diǎn)定位于基因療法。2018年4月Novartis以87億美元收購AveXis，獲得AAV9基因療法AVXS-101，其在早期治療脊髓性肌萎縮的臨床研究中獲得積極數據，預計2019年獲批上市，此后將與Kymriah珠聯(lián)璧合成為Novartis的下一個(gè)增長(cháng)點(diǎn)。
2017年CAR-T療法Kymriah獲批后，Novartis在腫瘤治療特別是血液腫瘤治療市場(chǎng)的地位得到鞏固，而目前研究火熱的基因療法也是Novartis不能錯過(guò)的。2018年4月，Novartis宣布以總計達87億美元的價(jià)格收購AveXis，其致力于將基因療法AAV9應用于臨床研究，AVXS-101就是AveXis的一款治療嬰兒1型脊髓性肌萎縮（SMA）的主要基因療法候選藥物。
SMA是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病，由單基因運動(dòng)神經(jīng)元存活基因SMN1缺陷引起，如果缺失會(huì )造成肌肉無(wú)力甚至癱瘓。根據疾病的發(fā)生時(shí)間和嚴重程度，SMA可分為一型、二型、三型和四型，大約60%的SMA患者是1型SMA，也是最嚴重的一種類(lèi)型。SMA是導致嬰兒死亡的頭號遺傳病因，90%患這種疾病的嬰兒不能活過(guò)2歲，或需要永久依賴(lài)呼吸機生存。據估計，每6000-10000個(gè)孩子中就有一個(gè)受某種形式的SMA影響。
Spinraza（Nusinersen）是目前唯一獲得FDA批準（2016年年底）治療SMA的基因療法，適用于嬰兒與成人1型SMA的治療。Spinraza是一種反義寡核苷酸藥物，通過(guò)修飾SMN2基因的前信使RNA剪接，從而制造出正常SMN蛋白。截止到2017年底，使用Nusinersen的患者已經(jīng)超過(guò)了3200名，2017年全球的銷(xiāo)售額達到8.84億美元。
Novartis通過(guò)收購AveXis獲得的SMA基因療法AVXS-101與Spinraza具有不同的作用機理，AVXS-101是一種腺相關(guān)病毒--AAV9。AAV9病毒載體可攜帶正常的SMN基因，并且可以穿過(guò)血腦屏障，也就是說(shuō)AVXS-101可以通過(guò)靜脈注射給藥，而Spinraza是通過(guò)脊髓輸注給藥。與2017年12月獲批的Luxturna具有相似的機制，AVXS-101攜帶正常SMN基因進(jìn)入人體內，并不被整合到DNA分子內，而是通過(guò)轉錄和翻譯，制造出合適水平的SMN蛋白。
在A(yíng)VXS-101早期的一項臨床I期研究中，入組的15名1型SMA嬰兒患者中，當嬰兒患者年齡達到20個(gè)月的時(shí)候，無(wú)事件生存率達到并且可以正常呼吸，而不接受治療時(shí)這一機率僅為8%。其中給予適宜劑量AVXS-101的12名嬰兒中，截止臨床I期試驗結束，對于建議劑量的12名入組患者（另外3名為低劑量），給藥1個(gè)月后Chop-Intend評分增加9.8，3個(gè)月后增加15.4。
而在Spinraza的一項關(guān)鍵臨床研究中，參與試驗的121名1型SMA嬰兒中，接受Spinraza治療的患者中61%的嬰兒仍然生存并且可以自主呼吸，而在安慰劑組這一比例為32%。71%的Spinraza組增加了4點(diǎn)Chop-Intend評分，安慰劑組僅為3%。
比較上面兩種1型SMA基因療法，AVXS-101和Spinraza，AVXS-101在嬰兒生存率上更具有優(yōu)勢，但進(jìn)一步的數據還需要在關(guān)鍵性臨床研究中得到驗證。目前AVXS-101正在進(jìn)行的關(guān)鍵性臨床研究Str1ve，入組15名年齡小于6個(gè)月的1型SMA嬰兒患者，主要評估嬰兒的無(wú)事件存活率及自主呼吸比例。
關(guān)于Str1ve的已知的數據顯示，至少接受過(guò)一個(gè)月的AVXS-101治療的嬰兒中還沒(méi)有出現任何不良事件，并且其中6名患者接受治療一個(gè)月后Chop-Intend評分增加7.8點(diǎn)，3名患者接受治療3個(gè)月后Chop-Intend評分增加17.3，這些數據非常具有競爭性。另外，更加詳細的關(guān)于Str1ve研究的無(wú)事件存活率、安全性等數據將會(huì )在10月份進(jìn)行更新。
Novartis希望今年9月底向FDA遞交AVXS-101的BLA申請，預計2019年獲得FDA批準上市，屆時(shí)將成為第二款上市的治療SMA的基因療法。除了已經(jīng)上市的Spinraza以及將要上市AVXS-101，Reldesemtiv、Risdiplam、LMI070和ALG-801等也是目前處于臨床研究的SMA藥物。
AVXS-101在進(jìn)行1型SMA臨床試驗的同時(shí)，也在開(kāi)展2型SMA及其他臨床研究，并且Novartis正以AAV9為載體研發(fā)針對蕾特氏癥（Rett Syndrome）和SOD1基因缺陷導致的肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS）的基因療法。Novartis通過(guò)收購AveXis增強了基因療法領(lǐng)域的驅動(dòng)力，正如Gilead收購Kite獲得在CAR-T領(lǐng)域的地位一樣。Novartis將會(huì )在CAR-T和AAV9基因療法領(lǐng)域占據主導地位，以CAR-T療法治療腫瘤，AAV9基因療法治療神經(jīng)系統疾病，建立下一個(gè)增長(cháng)點(diǎn)。
參考來(lái)源：
1. Novartis nears gene therapy confirmation；
2. Novartis-bound AveXis posts early look at data from pivotal SMA gene therapy trial
作者簡(jiǎn)介：知行，生物化工碩士，從事細胞培養方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內外醫藥行業(yè)動(dòng)態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫藥人。
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