Novartis的下一個“Kymriah”，治療脊髓性肌萎縮的基因療法AVXS-101！

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作者：知行來源：CPhI制藥在線

2018-09-25

2018年4月Novartis以87億美元收購AveXis，獲得AAV9基因療法AVXS-101，其在早期治療脊髓性肌萎縮的臨床研究中獲得積極數(shù)據，預計2019年獲批上市，此后將與Kymriah珠聯(lián)璧合成為Novartis的下一個增長點。

繼首個CAR-T產品Kymriah上市后，Novartis將突破點定位于基因療法。2018年4月Novartis以87億美元收購AveXis，獲得AAV9基因療法AVXS-101，其在早期治療脊髓性肌萎縮的臨床研究中獲得積極數(shù)據，預計2019年獲批上市，此后將與Kymriah珠聯(lián)璧合成為Novartis的下一個增長點。

2017年CAR-T療法Kymriah獲批后，Novartis在腫瘤治療特別是血液腫瘤治療市場的地位得到鞏固，而目前研究火熱的基因療法也是Novartis不能錯過的。2018年4月，Novartis宣布以總計達87億美元的價格收購AveXis，其致力于將基因療法AAV9應用于臨床研究，AVXS-101就是AveXis的一款治療嬰兒1型脊髓性肌萎縮（SMA）的主要基因療法候選藥物。

SMA是一種遺傳性神經退行性疾病，由單基因運動神經元存活基因SMN1缺陷引起，如果缺失會造成肌肉無力甚至癱瘓。根據疾病的發(fā)生時間和嚴重程度，SMA可分為一型、二型、三型和四型，大約60%的SMA患者是1型SMA，也是最嚴重的一種類型。SMA是導致嬰兒死亡的頭號遺傳病因，90%患這種疾病的嬰兒不能活過2歲，或需要永久依賴呼吸機生存。據估計，每6000-10000個孩子中就有一個受某種形式的SMA影響。

Spinraza（Nusinersen）是目前唯一獲得FDA批準（2016年年底）治療SMA的基因療法，適用于嬰兒與成人1型SMA的治療。Spinraza是一種反義寡核苷酸藥物，通過修飾SMN2基因的前信使RNA剪接，從而制造出正常SMN蛋白。截止到2017年底，使用Nusinersen的患者已經超過了3200名，2017年全球的銷售額達到8.84億美元。

Novartis通過收購AveXis獲得的SMA基因療法AVXS-101與Spinraza具有不同的作用機理，AVXS-101是一種腺相關病毒--AAV9。AAV9病毒載體可攜帶正常的SMN基因，并且可以穿過血腦屏障，也就是說AVXS-101可以通過靜脈注射給藥，而Spinraza是通過脊髓輸注給藥。與2017年12月獲批的Luxturna具有相似的機制，AVXS-101攜帶正常SMN基因進入人體內，并不被整合到DNA分子內，而是通過轉錄和翻譯，制造出合適水平的SMN蛋白。

在AVXS-101早期的一項臨床I期研究中，入組的15名1型SMA嬰兒患者中，當嬰兒患者年齡達到20個月的時候，無事件生存率達到并且可以正常呼吸，而不接受治療時這一機率僅為8%。其中給予適宜劑量AVXS-101的12名嬰兒中，截止臨床I期試驗結束，對于建議劑量的12名入組患者（另外3名為低劑量），給藥1個月后Chop-Intend評分增加9.8，3個月后增加15.4。

而在Spinraza的一項關鍵臨床研究中，參與試驗的121名1型SMA嬰兒中，接受Spinraza治療的患者中61%的嬰兒仍然生存并且可以自主呼吸，而在安慰劑組這一比例為32%。71%的Spinraza組增加了4點Chop-Intend評分，安慰劑組僅為3%。

Spinraza臨床試驗結果

比較上面兩種1型SMA基因療法，AVXS-101和Spinraza，AVXS-101在嬰兒生存率上更具有優(yōu)勢，但進一步的數(shù)據還需要在關鍵性臨床研究中得到驗證。目前AVXS-101正在進行的關鍵性臨床研究Str1ve，入組15名年齡小于6個月的1型SMA嬰兒患者，主要評估嬰兒的無事件存活率及自主呼吸比例。

關于Str1ve的已知的數(shù)據顯示，至少接受過一個月的AVXS-101治療的嬰兒中還沒有出現(xiàn)任何不良事件，并且其中6名患者接受治療一個月后Chop-Intend評分增加7.8點，3名患者接受治療3個月后Chop-Intend評分增加17.3，這些數(shù)據非常具有競爭性。另外，更加詳細的關于Str1ve研究的無事件存活率、安全性等數(shù)據將會在10月份進行更新。

Novartis希望今年9月底向FDA遞交AVXS-101的BLA申請，預計2019年獲得FDA批準上市，屆時將成為第二款上市的治療SMA的基因療法。除了已經上市的Spinraza以及將要上市AVXS-101，Reldesemtiv、Risdiplam、LMI070和ALG-801等也是目前處于臨床研究的SMA藥物。

主要SMA藥物的現(xiàn)狀及預計年銷售額

AVXS-101在進行1型SMA臨床試驗的同時，也在開展2型SMA及其他臨床研究，并且Novartis正以AAV9為載體研發(fā)針對蕾特氏癥（Rett Syndrome）和SOD1基因缺陷導致的肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS）的基因療法。Novartis通過收購AveXis增強了基因療法領域的驅動力，正如Gilead收購Kite獲得在CAR-T領域的地位一樣。Novartis將會在CAR-T和AAV9基因療法領域占據主導地位，以CAR-T療法治療腫瘤，AAV9基因療法治療神經系統(tǒng)疾病，建立下一個增長點。

參考來源：

1. Novartis nears gene therapy confirmation；

2. Novartis-bound AveXis posts early look at data from pivotal SMA gene therapy trial

作者簡介：知行，生物化工碩士，從事細胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關注國內外醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)以及研究進展，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個不斷前行的醫(yī)藥人。